胃肠道间质瘤诊断治疗进展

胡殿贺，　侍　阳,　宋庆伟



综述与讲座

胃肠道间质瘤诊断治疗进展

胡殿贺，侍阳,宋庆伟

第一作者： 胡殿贺，男，硕士研究生在读，研究方向：胃肠道间质瘤，E-mail：husenhdh@163.com

【摘要】胃肠道间质瘤缺乏特异性的临床表现，术前诊断主要依靠相关辅助检查。随着相关辅助检查设备和技术的进步，胃肠道间质瘤的术前诊断率也得到相应提升。近年来由于新型手术器械的发明与使用，胃肠道间质瘤的外科治疗方式也在发生着变化。新型靶向药物的应用为胃肠道间质瘤患者提供了更多的治疗选择。作者就胃肠道间质瘤术前诊断及治疗现状与进展进行了综述。

【关键词】胃肠道间质瘤；诊断；治疗

胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumor，GIST)是消化道最常见的非上皮来源性肿瘤[1]，既往由于影像学、组织病理学、分子生物学和免疫组织化学等技术的限制，一度被误认为是胃肠道平滑肌瘤、胃肠道平滑肌肉瘤或神经鞘瘤。近年来随着相关学科技术的发展，其发病机制已经逐渐被人们所揭开。GIST起源于胃肠道间质细胞Cajal细胞，由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，其发病与原癌基因c-kit突变或血小板源性生长因子受体PDGFRA基因突变病密切相关[2]。以CD117和DOG-1等为代表的免疫蛋白表达阳性在其诊断及鉴别诊断中具有决定性的作用[3]。随着对GIST的形态学、分子生物学及生物学行为研究的不断深入，内镜技术和影像学的进步，新型外科器械的发明和使用以及分子靶向治疗药物——甲磺酸伊马替尼的问世，人们对GIST的认识、诊断和治疗等方面已取得了巨大的进展。本文就目前GIST的认识和诊疗研究进展作一综述。

1流行病学

GIST发病率为10～20/万，多集中于55～60岁人群，平均发病年龄约53岁[4]，性别分布无明显差异，儿童和年轻人少见，往往发病年龄越小恶性程度越高[1]。近年来GIST的发病率有逐年上升的趋势。GIST在胃肠道的任何部位几乎均可发生，约占全部胃肠道肿瘤的1%～3%[5]，按其发生部位的多少依次为胃(50%～70%)、小肠(25%～35%)、结直肠(5%～10%)、食管(<5%)[6]，少部分可发生于肠系膜、腹膜、腹膜后和胰腺等部位，称为胃肠道外间质瘤[7]。

2诊断

2.1消化道造影消化道造影以价格低廉、操作简便成为临床上常用的检查方法，虽然其可显示胃肠道黏膜细微结构变化和腔内病变范围，但GIST生长方式的特殊性(腔内型、哑铃型和腔外型)以及很少侵犯消化道黏膜的特点导致消化道造影检查的灵敏度和特异性均较低。

2.2腹部超声腹部超声无创、便捷、可实时重复的从多个角度观察肿瘤，也是临床上常用的检查方法。腹部超声不仅可以观察肿瘤的大小、形态、内部血供以及与周围组织的关系，对GIST侵袭危险性的评估亦有重要价值，肿瘤体积较大、内部回声不均匀、伴液化坏死及钙化者常提示高度侵袭危险性[8]。但腹部超声易受腹腔内脂肪和消化道内气体的干扰且与操作者的经验和水平密切相关，因此很难做到准确的诊断。

2.3消化道内镜消化道内镜可在直视下对食管、胃及结直肠的肿瘤进行观察，同时可在内镜下活检进行病理学检查，胶囊内镜还可观察到小肠等部位的肿瘤。但GIST位于消化道黏膜下，内镜检查多描述为黏膜下隆起型病变，难以做出定性诊断，对于腔外型肿瘤更易造成漏诊[9]，且活检取材过浅，检出率较低。2.4超声内镜超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)是目前诊断胃黏膜下肿瘤(gastric submucosal tumor，SMT)最准确的方法，它可以对肿瘤进行直视下观察，清晰的显示消化道管壁的各层结构，明确肿瘤的来源及部位、测量肿瘤的大小、血供及其与周围组织的关系，EUS还可以对胃间质瘤的侵袭危险性进行评估，对临床治疗方案的选择起着一定的指导作用[10]。Kim等[11]对胃间质瘤内镜超声图像的亮度值及异质性进行数字化定量分析，发现其诊断胃间质瘤的敏感度为94.0%，特异度为80%，准确性为90.8%，有助于胃间质瘤和其他间叶源性肿瘤相鉴别。EUS的缺点是易受操作者经验与水平的影响。

2.5超声内镜引导下细针穿刺活检超声内镜引导下细针穿刺活检(EUS-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)可明显提高胃GIST术前检出率。Sekine等[12]研究发现EUS-FNA对GIST诊断的敏感性为82.5%，即便对小间质瘤和微小间质瘤其敏感度也达到了81.3%，然而其缺点是取材较少，相较于EUS-FNA获取的一簇细胞，EUS引导下中心穿刺活检(EUS-guided core needle biopsy，EUS-CNB)可获取更多的组织和细胞用于免疫组化染色和计算核分裂象，因此理论上EUS-CNB对GIST诊断的准确性要优于EUS-FNA，但有研究发现这两种方法对GIST诊断的准确率无明显差异[13]。也有学者不主张对GIST进行EUS-FNA，理由是GIST质脆，活检可能会导致肿瘤的出血、破溃，从而增加肿瘤播散的风险，但Jenssen等[14]研究认为超声引导下穿刺活检安全可行，其发生播散的风险为0.003%～0.009%，几乎可以忽略不计。

2.6增强CT增强CT具有较高的组织对比度和密度分辨率，不仅可以确定肿瘤的大小和位置，显示肿瘤与周围组织器官的关系，明确是否有远处转移，还可以作为判断药物疗效和随访有无复发转移的手段[15]。这些特点使其成为GIST的最主要检查方法。多层螺旋CT还可以判断GIST的侵袭危险性[16]，是术前评估的重要检查手段。

2.7MRIMRI检查在GIST的诊断及鉴别诊断方面与CT相仿，且具有无电离辐射，可以多参数的从多个平面进行成像等特点。随着MRI技术的进步和设备的发展，MRI的时间和空间分辨力也有了明显的提高，极大的减少了消化道的运动伪影[17-18]，可作为不能行CT检查者的替代。

2.8PET-CTPET-CT是目前最为先进的人体组织功能成像技术，对GIST诊断的敏感性极高，其可以利用组织对葡萄糖的代谢特征来观测肿瘤的功能活动，从而判断GIST的侵袭危险性，并可用来判断肿瘤对药物的治疗反应]，为随访和治疗措施的选择提供帮助。但PET-CT诊断GIST特异性较差，费用高，不适合作为常规的检查手段。

3手术治疗

3.1传统手术治疗现已证实，GIST对传统的放疗和化疗均不敏感，手术切除为治疗该病的首选和最有效方法。目前对于偶然发现的直径<2cm GIST的处理仍存在争议。由于小间质瘤常表现出良性临床过程，因此NCCN治疗指南提出当肿瘤直径<2 cm且经超声内镜检查没有伴随高危因素时可行EUS随访观察，暂不手术。然而ESMO指出GIST无绝对良性，即使是直径<2 cm的肿瘤也建议手术切除[1]。手术的原则是保证切缘阴性且切缘距肿瘤2 cm以上即可，不提倡扩大性切除[20]。GIST的主要扩散途径为血液转移或直接侵犯,极少发生淋巴结转移,除非有明确的淋巴结转移征象或病理检查结果，术中一般不进行广泛的淋巴结清扫[21]。但最近研究发现，对于SDH基因缺陷型GIST患者，尤其是儿童患者，淋巴结转移发生率较高[22]。

3.2腹腔镜治疗近年来腹腔镜胃间质瘤切除术的报道逐渐增多，相比于开腹手术，腹腔镜胃间质瘤切除术具有出血量少、胃肠道功能恢复快、住院时间短以及术后不良反应发生率低等优点[23]，而长期随访显示术后总体生存率及复发转移率与传统手术比无明显差异[24]。迄今为止，腹腔镜技术主要用于治疗胃间质瘤，对其他部位的间质瘤的治疗效果仍不明确[25]。WAN等将两组病理危险度分级相近的小肠间质瘤进行对比研究发现，腹腔镜辅助手术比开腹手术术后进食早、住院时间短、术后并发症发生率低，术后5年无瘤生存率无明显差异[26]。对于腹腔镜手术的肿瘤大小一直存在争议，2004年NCCN及欧洲肿瘤医学学会(ESMO)推荐腹腔镜胃间质瘤切除术的肿瘤直径<2 cm，2007年NCCN及2010年ESMO将肿瘤的直径放宽到5 cm[27-28]。随着医疗技术的不断进步，国内外对腹腔镜切除直径>5 cm的胃GIST 也有报道，如KASETSERMWIRIYA等[28]报道腹腔镜切除直径>5 cm的胃GIST亦安全可行；PUCCI等[30]于腹腔镜下顺利切除的胃GIST最大直径为11.5 cm。3.3消化内镜治疗内镜黏膜下肿瘤剥离术(eweloscopic submucosal dissection,ESD)是绝大部分直径较小(直径<3 cm)的胃及食管GIST的安全、有效、微创的新方法[31]。由于间质瘤多呈膨胀性生长，界限较清，且以血行转移或直接侵犯为主，极少出现淋巴结转移，完整切除肿瘤即已达到根治目的，这些均为内镜下切除胃及食管间质瘤提供了有利条件。但有专家指出，GIST起源于消化道黏膜下，具有多种生长方式(内生型、外生型和哑铃型)，有时单纯ESD很难达到切缘阴性，并具有较高的出血、穿孔等并发症发生率，且目前尚缺乏内镜下切除GIST的长期随访研究，因此不推荐作为常规的手术方式[32]。研究发现，对于直径>3 cm的肿瘤，ESD造成胃穿孔的概率约为8%[33]。

3.4双镜联合治疗腹腔镜联合内镜手术(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery，LECS)有时单独应用腹腔镜难以对肿瘤进行定位，而ESD只适用于较小的肿瘤，且目前技术尚不成熟，因此双镜联合技术成为目前一个较好选择。TSUJIMOTO等[34]研究显示，双镜联合技术治疗胃GIST安全可行，近远期疗效满意。

4药物治疗

4.1术前辅助治疗在外科手术之前应用以甲磺酸伊马替尼为代表的分子靶向药物对GIST进行治疗，可以减小肿瘤体积、降低临床病理分期、缩小手术范围，使部分术前估计难以完整切除的患者获得根治性手术的机会，尤其对于特殊部位(如十二指肠和直肠)的肿瘤，可以最大限度的保留重要脏器的结构和功能，提高患者的生活质量，并且可以降低因瘤体过大所致术中肿瘤破裂的风险[35]。进行甲磺酸伊马替尼术前治疗的初始剂量为400 mg，在辅助治疗期间应定期监测以评估治疗效果。对于术前辅助治疗时间目前尚没有统一标准，一般认为术前给予甲磺酸伊马替尼治疗6个月左右比较适宜[36]。

4.2术后辅助治疗单纯完整的肿瘤切除后，仍约有50%的GIST患者会出现复发或转移，而术后应用以甲磺酸伊马替尼为代表的分子靶向药物进行辅助治疗可以明显减少复发转移率。伊马替尼是一种分子量较小的酪氨酸激酶抑制剂，其通过作用KIT，PDGFR(α和β)和 BCR-ABL等分子靶点选择性抑制酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞信号转导并诱导肿瘤细胞凋亡[37]。尽管伊马替尼用于GIST术后辅助治疗的疗效已经得到公认，但是术后伊马替尼辅助治疗的时限尚存在争议。研究发现，相比于术后应用伊马替尼辅助治疗12个月的高危患者，术后辅助治疗36个月的高危患者能够获得更高的无病生存率和总生存率[38]。中国CSCO推荐伊替尼术后辅助治疗的剂量为400 mg/d，中危患者治疗的时间不低于1年，高危患者不低于3年。

4.3不可切除及术后复发转移伊马替尼的药物治疗伊马替尼可使绝大多数患者获得缓解，随着治疗时间的延长，患者会对伊马替尼产生继发性耐药或疾病进展。研究发现肿瘤耐药机制的发生与KIT/ PDGFRA基因酪氨酸激酶结构域的二次突变密切相关[39]。此时，将治疗剂量增加致800 mg/d可使部分患者疾病得到缓解。2006年，美国FDA批准苹果酸舒尼替尼作为伊马替尼耐药的二线用药。其他分子靶向药物如索拉菲尼、尼洛替尼、达沙替尼等正在研究当中，将为GIST患者提供更多的选择。

5结语

随着人们对GIST认识的不断深入以及医疗技术的进步，GIST的诊断也逐渐成熟，新型检查设备和技术的出现使得对GIST的检出率不断提高，并能够对GIST的生物学行为进行预测，指导临床上靶向药物的应用，提高患者的预后。目前GIST的治疗方法仍以手术切除为首选，内镜黏膜下肿瘤剥离术、腹腔镜技术及双镜联合等技术正在日趋完善，成为GIST手术方式的新选择，但手术方式的适应征及远期疗效还需大样本的随机对照研究。分子靶向药物对预防GIST的复发转移及改善预后方面已经得到公认，新辅助治疗也正在研究当中，但GIST的耐药一直是临床上较为棘手的问题，因此应对其耐药机制进一步研究，并加快新型药物的研发。相信随着人们的不断努力，将会给GIST患者带来新的曙光。

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作者单位：221000江苏徐州，徐州医学院研究生学院

通讯作者：侍阳，男，主任医师，副教授，研究方向：肝胆外科，E-mail：shiyang999@126.com

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2016.02.016

文章编号：1674-4136(2016)02-0130-04

[收稿日期：2015-10-30][本文编辑：李庆]