局部进展期直肠癌术前腹股沟淋巴结灌注化疗的前瞻性随机对照研究

王永忠， 徐书楷， 胡安然

我们曾报道对34例直肠癌行术前腹股沟淋巴结灌注化疗的疗效分析[1]，提示该疗法对直肠癌的肠周及肠系膜血管旁淋巴结中的癌细胞有较强的杀灭作用。在此基础上，于2000年6月至2004年5月，我们对术前腹股沟淋巴结灌注化疗在局部进展期直肠癌中的应用进行了前瞻性随机对照研究，并进行了5年的术后随访，现将结果报告如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 入组条件 (1)经纤维结肠镜检查后有病理学诊断证据的直肠癌患者。(2)术前B超和(或)CT等影像学评估属局部进展期但尚能行手术切除者。(3)无主要器官的功能障碍，肝、肾及心脏功能基本正常；周围血白细胞计数≥4.0×109/L，中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L，血清胆红素≤1.5倍正常值的上限，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶≤2倍正常值的上限，血肌酐≤1.5 mg/dl，估计能耐受手术和化疗者。(4)能理解本研究的情况并已签署知情同意书者。

1.1.2 入组对象 本组共入围患者100例，年龄20～75岁，平均56.5岁，其中男56例，女44例，男∶女=1.27∶1。所有病例按1∶1(治疗组∶对照组病例数)设计，进行前瞻性随机对照研究。两组患者年龄、性别、体重、肿瘤大小、分化程度等均相似，所用的术后化疗方案及其他抗肿瘤辅助用药均基本相同，具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 试验组 术前行腹股沟淋巴结灌注化疗。于左或右腹股沟触摸到淋巴结处局麻，切开皮肤，不过多分离以免破坏淋巴管网，插入5号头皮针，缓慢灌注化疗药物。所用药物为：Vp-16(足叶乙甙)200 mg/m2；LV(亚叶酸钙)200 mg/m2；5-Fu(5-氟尿嘧啶)600 mg/m2；DDP(顺氯铂铵)40 mg/m2。LV为水针剂，最先灌注，DDP为粉针剂，溶于水针剂5-Fu中灌注，Vp-16为油针剂，最后灌注。灌注的液体总量约80 mL。化疗后适当水化碱化尿液处理，严密观测血象变化，对症处理化疗反应。化疗后7～10天行直肠癌根治术。

1.2.2 对照组 不做术前新辅助化疗，直接行直肠癌根治术。

1.3 疗效评价

术后比较两组患者癌肿侵及肠壁深度、肠周及肠系膜血管旁淋巴结受侵情况及临床病理分期，并通过术后随访，了解患者的生存时间、肿瘤复发情况等，以评价术前腹股沟淋巴结灌注化疗的疗效。

1.4 安全性评价

自试验开始至术后1个月，发生的任何不利医疗事件，无论与试验是否有因果关系，均判定为不良事件。试验期间如实记录不良事件，包括不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施及转归。

1.5 统计学处理

应用SPSS10.0软件进行统计分析，计数资料用χ2检验，生存率分析用Log-rank时序检验，P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理学结果

两组患者直肠癌根治术后标本病理学检查结果见表1。从表1中可以看出，癌肿在肠壁中的浸润深度两组比较无明显差别；淋巴结转移率及由此造成的Dukes分期治疗组低于对照组，但差异亦无统计学意义(P>0.05)。似乎术前腹股沟淋巴结灌注化疗对癌肿在肠壁中的浸润及淋巴结中的转移无明显影响，但从淋巴结转移度来看，治疗组共检查淋巴结640个，平均12.8个/例，其中阳性者190个，淋巴结转移度29.7%；对照组共检查淋巴结628个，平均12.6个/例，其中阳性者258个，淋巴结转移度41.1%。两组清扫的淋巴结个数相似，但治疗组的淋巴结转移度显著低于对照组(χ2=18.01，P<0.01)。进一步检查发现，在治疗组的190个阳性淋巴结中，可见癌灶的局限性变性、坏死59个，占31.05%，而在对照组中未见有类似现象。可见，术前腹股沟淋巴结灌注化疗对直肠癌的肠周及肠系膜血管旁淋巴结中的癌细胞有较强的杀灭作用。

表1 两组患者术后病理检查结果对照

2.2 远期疗效

术后随访5年，治疗组中位生存期为71个月，对照组为62个月。治疗组的术后远期生存率好于对照组，经log-rank时序检验，差别有统计学意义(P<0.05)。两组的术后复发率均较低，但差别无统计学意义，见表2。

2.3 安全性

化疗后7天，治疗组患者的周围血象及心肺肝肾等脏器功能均无明显异常，不妨碍手术进行，术后并发症与对照组无明显差别。

表2 两组患者术后生存率与局部复发率的比较

3 讨论

对于进展期直肠癌，特别是局部晚期者，已有大量研究证实新辅助化疗可不同程度地减轻肿瘤负荷及组织反应性水肿，使肿瘤缩小，临床分期降低，从而降低术后局部复发率、提高生存率[2-5]。目前，术前新辅助治疗已渐为业内所认同，但目前能查见的新辅助化疗多集中于经外周静脉的全身性化疗，这种化疗有难以克服的缺点，如费用高、副反应多、所需时间较长(往往需3～6个月)等，因而不易为多数特别是基层和低收入患者所接受。因此，需要有更理想的新辅助化疗方法。

腹股沟淋巴结灌注化疗应用于晚期患者的治疗在国内外已有一些报道，并已证实，这种治疗方法能够缓解晚期直肠癌转移淋巴结压迫神经丛引起的疼痛[6]。但将腹股沟淋巴结灌注化疗作为直肠癌的新辅助治疗手段，国内未见有相似的研究报告。本前瞻性随机对照研究结果显示：在疗效方面，术前腹股沟淋巴结灌注化疗组的术后远期生存率好于未行术前化疗组，差别有统计学意义(P<0.05)。在安全性方面，治疗组患者化疗后的周围血象及心肺肝肾等脏器功能均未受明显影响，不妨碍手术进行，术后并发症与对照组无明显差别。同时，本治疗方法的胃肠道反应轻，患者能较好地耐受，费用低，所需时间短(只需7～10天)。因此，术前腹股沟淋巴结灌注化疗能较好地克服全身性化疗的缺点，是一种较好的新辅助治疗方法。本研究资料显示两组患者的术后3年复发率均较低，差别无统计学意义，这可能是我们在手术中较好地遵循了全直肠系膜切除术原则下的直肠癌扩大根治术的原因。该术式能较好地降低局部复发率[5,7]。

从解剖学角度看，腹股沟淋巴结可经会阴部及髂血管旁淋巴结和淋巴管网与直肠周围淋巴结相交通。自腹股沟淋巴结灌注化疗药物可经上述途径到达直肠周围及直肠系膜血管旁淋巴结，局部药物浓度较高，作用时间较长，对癌细胞产生较强的杀灭作用，从而对局部进展期直肠癌产生较好的治疗效果。本组病理学资料显示，单纯从癌肿在肠壁中的浸润深度及淋巴结转移率来看，治疗组与对照组无明显差别(P>0.05)，似乎术前腹股沟淋巴结灌注化疗对癌肿在肠壁中的浸润及淋巴结中的转移无明显影响，但从淋巴结转移度来看，治疗组共检查淋巴结640个，平均12.8个/例，其中阳性者190个，淋巴结转移度29.7%，对照组共检查淋巴结628个，平均12.6个/例，其中阳性者258个，淋巴结转移度41.1%，两组清扫的淋巴结个数相似，但治疗组的淋巴结转移度显著低于对照组(χ2=18.01，P<0.01)。进一步检查发现，在治疗组的190个阳性淋巴结中，可见癌灶的局限性变性、坏死者59个，占31.05%，而在对照组中未见有类似现象。由此可见，术前腹股沟淋巴结灌注化疗对直肠癌的肠周及肠系膜血管旁淋巴结中的癌细胞有较强的杀灭作用。因此，术前腹股沟淋巴结灌注化疗对局部进展期直肠癌在肠壁中的浸润深度可能无明显作用，但对肠周淋巴结中的转移癌有较强的杀灭作用，从而降低肿瘤分期，改善预后。

[1] 王永忠,谢召平,徐书楷,等.直肠癌术前腹股沟淋巴结灌注化疗34例分析[J].中国医师杂志,2002,4(3):324-325.

[2] 罗琪,张颂恩,魏黎煜.新辅助化放疗在局部进展期低位直肠癌保留肛门括约肌的作用[J].世界华人消化杂志.2006,14(22):2247-2250.

[3] 顾晋,詹元成,姚云峰.结直肠癌新辅助化疗[J].中国实用外科杂志,2005,25(5):264-265.

[4] Kendal WS, Stem HS. Preoperative chemoradiation for rectal cancer: kudos and a caution[J]. Can J Surg,2004,47(1):87-89.

[5] 郁宝铭,吴唯勤.新辅助化放疗与TME联合治疗局部进展期低位直肠癌[J].中国实用外科杂志,2005,25(5):270-272.

[6] 张祥福,冯玉满,吴天金,等.晚期恶性肿瘤淋巴管内灌注多联抗癌药物的疗效观察[J].癌症,1987,6(1):14-17.

[7] 徐书楷,王永忠,胡安然. 进展期直肠癌扩大根治术的临床意义[J]. 中华临床医师杂志,2008,2(5):47-49.