术后辅助放化疗对食管癌预后的影响

吕 进， 曹秀峰， 朱 斌， 纪 律， 陶 磊， 王冬冬

食管癌是常见的恶性肿瘤之一，居世界癌症死因第7位[1]，中国癌症死因第4位。大多数患者确诊时已为中晚期，长期生存率较低[2]。对于可切除的食管癌患者来说，外科手术仍是首选治疗手段，但单纯手术治疗中晚期食管癌患者的5年生存率只有10%～20%[3]。多数看似可切除的食管癌患者治愈前景黯淡。疗效不佳的主要原因在于肿瘤复发和转移。放疗可控制食管癌的局部复发，化疗也具有抗肿瘤复发转移的作用。随着多学科综合治疗手段的应用，放化疗(chemoradiotherapy, CRT)是除了外科手术之外治疗食管癌最常用的手段。已有较多研究证明了综合治疗食管癌的有效性[4-10]。然而，目前尚无针对术后放化疗与单纯手术治疗食管癌的循证医学证据，因此本中心对二者治疗食管癌的随机对照试验研究(RCTs)进行Meta分析。

1 资料与方法

由两名研究者各自独立地通过PubMed数据库、CBM(中国生物医学文献数据库)和手工进行检索，检索出所有已发表的关于术后辅助放化疗和单纯手术治疗食管癌的RCTs，入选文献语种不限，肿瘤组织类型不限；未发表的RCTs排除在外。检索结果如不一致，重新检索直至意见一致。在PubMed数据库上通过检索式“esophageal neoplasms/surgery OR esophagectomy OR oesophagectomy OR esophageal cancer OR oesophageal cancer”检索出37 882篇文献，继以检索式“antineoplastic agents OR chemotherapy OR radiotherapy”检索出文献2 468 395篇，两次检索策略以布尔运算符“AND”再次检索，得到 9 049 篇关于化疗、放疗、手术治疗食管癌的文献，随后以“randomized controlled trial”对该检索结果加以限制，产生343篇文献。在CBM数据库上通过检索式“食管肿瘤/药物疗法”检索出964篇文献，继以检索式“食管肿瘤/外科”检索出文献7 473篇，再次以检索式“食管肿瘤/放射疗法”检索出文献1 766篇，3次检索策略以布尔运算符“AND”再次检索，得到11篇关于化疗、放疗、手术治疗食管癌的文献。从这些文献中评审出所有关于术后辅助放化疗和单纯手术治疗食管癌的RCTs，最终产生3篇符合纳入标准的中文文献[11-13]，以此进行食管癌术后CRT组(术后辅助放化疗组)与S组(单纯手术组)的随机对照试验研究。

由两名研究者各自独立地对入选文献进行文献质量评价，按照Cochrane Reviewers’ Handbook 4.2.2 标准将文献分为A、B、C三个等级。若文献评价等级不一致，检查其中偏差直至意见一致。试验数据的提取也将由两名研究者各自独立完成，比较其中偏差直至取得共识。Meta分析结果包括1、2、3、4、5年生存率(包括根治性切除和姑息性切除亚组)，局部区域复发率。根治性切除指完全切除(R0)，姑息性手术不包括食管转流或探查手术。因大多文献中相关死亡率、并发症发生率、远处转移率及总体转移率未报道，故本研究未对这些数据进行分析。对5年总体生存(OS)数据进行敏感性分析，以评价同步或序贯性术后放化疗对生存分析的影响。

统计软件为Revman 4.2(Review Manager Computer Program Version 4.2 for Windows, Oxford, England:The Cochrane Collaboration,2003)。对各研究进行异质性检验。如果优势比(OR)齐性，采用固定效应模型作合并效应量估计。如果OR 非齐性,采用随机效应模型进行统计。假设齐性检验的α值为0.1，若齐性检验的P值>0.1，则认为OR为齐性,否则为非齐性。OR为判定术后CRT组与S组数据对比的基本指标。绘制漏斗图，通过观察其对称性，评估发表偏倚的影响[14]。由于文献中患者原始数据不够充分，中位生存数据并未进行Meta分析。

2 结果

3个入选RCTs 共包括974例患者。由于放化疗治疗手段内在盲法的限制，RCT研究质量评估3篇均为B级。术后CRT组与S组1、2年OS对比无差异，但3、4、5年OS术后CRT组优于S组(图1、2)，OR值分别为1.34 (95% CI 0.99，1.81;P=0.20), 1.32 (95% CI 0.90，1.95;P=0.35), 1.86 (95% CI 1.40，2.46;P=0.15), 3.31 (95% CI 1.92，5.70;P=0.16), 1.75 (95% CI 1.24，2.47;P=0.51)。

图1 CRT组与S组3年生存率的Meta分析

图2 CRT组与S组5年生存率的Meta分析

虽3、4、5年OS术后CRT组优于S组，但两组中完全切除者生存率与OS并不完全一致。对于完全切除患者而言，两组比较1、2、3年生存率无差异，但术后CRT组4、5年生存率明显提高，OR值分别为1.46 (95% CI 0.84，2.52;P=0.59)，0.82 (95% CI 0.25，2.63;P=0.02)，1.65 (95% CI 0.94，2.91;P=0.79)，1.90 (95% CI 1.03，3.51;P=0.58) ，2.22 (95% CI 1.11，4.44;P=0.82)。对于姑息性切除患者，术后CRT组1、2、3、4、5年生存率均有提高，OR值分别为2.02 (95% CI 1.15，3.56;P=0.98), 2.61 (95% CI 1.42，4.79;P=0.77), 4.74 (95% CI 2.31，9.74;P=0.98), 7.15 (95% CI 3.06，16.69;P=0.92), 6.73 (95% CI 2.58，17.58;P=0.94)。

对5年总体生存率进行敏感性分析后发现，如只入选同步放化疗RCTs，术后CRT组5年总体生存率同样优于S组(OR 1.89, 95%CI 1.30 to 2.76;P=0.63)；因只有1篇序贯性放化疗RCT[12]，故不宜剔除同步放化疗的文献进行Meta分析。

至于肿瘤的局部区域复发转移率，术后CRT组较低(OR 0.58, 95% CI 0.42，0.79;P=0.57) (图3)。术后CRT组与S组的平均无瘤生存时间分别为28个月和14个月。对于手术切除质量以及淋巴结清扫范围，从当前入选文献中很难做出辨别。漏斗图呈倒置的基本对称的图形，提示无发表偏倚(图4)。

图3 CRT组与S组局部区域复发的Meta分析

图4 偏倚分析漏斗图

3 讨论

单纯手术治疗食管癌疗效并不满意。国外研究认为，术前化疗和术前CRT分别可使食管癌患者总体生存率提高4.4%、6.4%，但治疗相关死亡率也分别增加1.7%、3.4%[15]。相比之下，亚洲学者更倾向于术后化疗和术后CRT为食管癌患者辅助治疗手段[16]。

到目前为止，本研究是目前唯一一项针对术后CRT与单纯手术治疗食管癌的Meta分析。虽有一些关于术后CRT与单纯手术治疗食管癌的非随机对照研究[17-18]，Rice等[19]应用术后辅助放化疗于31例食管癌患者，认为该辅助手段可延长患者生存期，但是否确实有益于食管癌患者预后证据尚显不足。化疗联合放疗可提高杀伤不同周期的肿瘤细胞，当放疗在空间上发挥抗肿瘤作用时，化疗还可发挥抗肿瘤微转移灶的效用，疗效互补并增益。新辅助放化疗已显示出令人鼓舞的结果，如通过肿瘤降期有利于肿瘤切除等[4,20-23]，然而对术后CRT是否能延长食管癌患者生存期并无统一意见，故有必要重新评价术后CRT对食管癌患者预后的价值。

当前Meta分析显示术后CRT有益于食管癌患者的长期总体生存，并显示术后CRT降低了肿瘤的局部区域复发率，这也提示有利于提高患者的生存率。遗憾的是，本研究未能收集远处转移和总体转移数据，术后CRT是否可降低食管癌的远处转移率尚未可知。同时对5年总体生存率进行敏感性分析显示结果变化不大，提示入选文献稳定性好。另外，结果亦显示根治切除术后CRT可延长食管癌患者4、5年生存率，相比之下，姑息性切除术后CRT对延长食管癌患者1、2、3、4、5年生存期均有益处，这进一步证明术后CRT有利于延长食管癌患者的总体生存。由于入选文献数据不充分，本研究未能分析治疗相关死亡率和并发症发生率。

总之，本Meta分析显示术后辅助放化疗与单纯手术治疗食管癌相比，能提高患者长期生存率，降低肿瘤局部区域复发率。但由于本组入选随机对照研究较少，且一些相关数据不够充分，故此结论尚需更多的大样本多中心随机对照临床研究进一步验证。

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