CapeOX方案结合手术治疗不可切除的结直肠癌肝转移

叶盛威， 李 强

结直肠癌的发病率逐年升高，大约20%～30%的患者在获得诊断时即发现肝转移，而且60%～70%的患者出现异时肝转移，其中约40%的患者转移仅局限于肝脏。手术切除是临床上治疗结直肠癌肝转移的有效手段，5年生存率为30%～40%，但仅有6.1%～20%的肝转移患者可以获得治愈性切除[1]。随着化疗药物和新的靶向药物的逐渐应用，一些治疗方案可以使肿瘤的缓解率高达50%，不仅使患者的无进展生存期延长，而且使一些起初不可切除的结直肠癌肝转移降期并获得治愈性切除[1]。本研究通过应用CapeOX方案作为一线化疗方案，治疗仅局限于肝脏的不可切除性结直肠癌肝转移的患者，评估治疗效果，包括缓解率、可切除率，并分析影响预后的因素。

1 材料与方法

1.1 病例选择 2005年7月至2007年8月共收治结直肠癌转移局限于肝脏但不可切除的患者51例，其中男26例，女25例，年龄28～70岁(平均年龄58岁)；合并高血压病3例，糖尿病3例；原发于结肠癌13例，直肠癌38例,原发灶存在淋巴结转移37例，未转移14例；肝转移灶小于6个21例，大于6个30例；基线CEA水平超过200 μg/L为25例。所有病例卡氏评分大于70分。不可切除的肝转移标准为[2]：(1)转移病灶累及所有3支肝静脉主干、肝后下腔静脉和门静脉的分叉处；(2)转移病灶累及一侧门静脉分支和对侧的肝静脉属支；(3)转移灶超过6个并分布于两叶；(4)转移灶过大须切除大于75%的肝脏导致术后出现肝功能衰竭。排除标准：合并肝硬化或妊娠的病例，6个月内有心肌梗死病史者，拒绝化疗者。51例以前均未接受化疗，肝肾功能显示胆红素正常，AST<120 U/L，肌酐<120 mmol/L。

1.2 治疗方法 应用CapeOX方案化疗[3]，持续至病情进展，或毒副作用不可忍受，或患者拒绝继续治疗。每2个周期评估1次，如可行治愈性切除则考虑手术。如4个周期后肿瘤缩小大于25%以上但小于50%，则行经皮肝动脉栓塞化疗1次，药物以奥沙利铂和氟尿嘧啶为主，部分病例应用顺铂。手术日期与末次化疗时间大于1个月。手术中行腹腔广泛探查，结合术中超声引导下射频消融等，力争达到治愈性切除(无瘤大于1 cm)。术后继续CapeOX方案化疗，最少2个周期，一般要求术前术后共8个周期[3]。手术后每3个月评估1次，复发病例如病灶可切除则再次手术，否则行介入治疗或其他化疗方案，如CPT-11或CPT-11加爱必妥。

1.3 统计学方法 疾病生存期定义为自化疗开始至任何原因死亡。应用寿命表计算生存率，Log-Rank方法比较不同治疗方法的预后。应用卡方检验或Fisher’s检验分析影响化疗后治愈性切除的因素。

2 结果

全组51例接受1～8个周期(中位数4)的CapeOX 方案化疗，其中有22例接受了介入治疗。4例出现3度以上的化疗副反应，其中出现3度手足综合征2例，呕吐及白细胞减少各1例，无化疗相关的死亡。化疗后肿瘤稳定10例，部分缓解22例，缓解率为43.1%(22/51)；19例病情进展。所有临床病理特征与化疗后治愈性切除无相关性。化疗后有缓解的22例中，术前评估18例可以行治愈性手术切除，实际仅15例行治愈性切除，手术为肝右叶切除4例，左叶切除5例，联合肝段切除6例，其中有3例术中结合射频消融治疗；另外3例中，1例拒绝手术，1例行超声引导下射频消融治疗，另1例为肿瘤数目过多(超过20个病灶且累及肝脏超过80%)，仅行右半结肠切除加姑息性肝转移灶射频消融术。接受手术的16例中5例出现术后并发症，包括1例术后肝脏创面出血，1例右下肺动脉栓塞，2例右侧胸腔积液，1例切口感染。均痊愈出院，无手术死亡病例。

51例中47例获随访36个月(随访率92.16%)，4例失访。1、2年生存率分别为41.1%和24.6%。15例治愈性手术切除病例全部获得随访，中位随访时间21个月，1、2年生存率分别为89.1% 和63.4%。有6例复发，死亡4例，死亡时间分别为术后12、13、17和21个月；而在化疗后肿瘤稳定及缓解但未能行肝切除的17例中，1、2年生存率分别为47.8%和23.9%，9例死亡，中位生存期为19个月(与治愈性切除组相比，P=0.045)，其中化疗有效者3例均在18个月内死亡；而化疗无效的19例，1、2年生存率分别为15.3%和0，中位生存期为12个月(与治愈性切除组相比，P=0.005)。

3 讨论

Adam等应用FOLFOX方案化疗后约12.5%的患者获得治愈性切除，5年总生存率和无病生存率分别达到了33%和22%[4]；CapeOX方案中卡培他滨取代了FOLFOX方案中的5-Fu，目前的临床试验表明其疗效不劣于FOLFOX[3]。本研究应用CapeOX 一线治疗获得了43%的肿瘤缓解率，与文献报告较一致，而且29%的患者获得了肝转移灶完全切除。现认为新辅助化疗可以增加切除率，而且化疗有效可以预示生存期延长[4]。本研究也表明通过新辅助化疗控制肿瘤生长也是延长生存期的重要条件。本组有1例患者肿瘤数目超过20个而且累及肝脏超过80%，虽然化疗效果好，但剖腹探查后不能切除，而且姑息切除后出现并发症，徒增患者痛苦，生活质量差且生存期仅为18个月。Benoist等研究表明，尽管CT甚至PET上表明一些肝转移灶完全消失，但是实际并不能得到病理学的缓解[5]。我们的教训是考虑肝切除前，应用诊断性腹腔镜技术，可以使10%的肝切除患者因不能获得潜在的治愈性切除而终止手术，无疑可以提高患者的生活质量。

本研究应用CapeOX方案化疗可以使部分患者于肿瘤缓解后手术，16例接受肝切除的病例中5例出现并发症，与文献报道接近，但无手术死亡，可能与本组病例少有关。随着靶向治疗药物的广泛应用和给药方法的改进，不可切除性结直肠癌肝转移的患者将获得更多的肝切除机会，并延长生存期。

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[3] Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol. 2008, 26(12):2006-2012.

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[5] Benoist S, Brouquet A, Penna C, et al. Complete response of colorectal liver metastases afte chemotherapy: dose it mean cure?[J] J Clin Oncol, 2006, 24(24): 3939-3945.