儿童急性白血病6-巯基嘌呤治疗致低血糖发生的原因及其护理

张婷婷，唐丽君，黄林燕，陈禧，徐淑贞，蔡敏

（中山大学附属第一医院儿科，广东广州，510080）

白血病是由造血细胞恶性克隆性增殖导致正常骨髓功能的破坏而引起的恶性肿瘤，是儿童中最常见的癌症，约占所有儿童癌症的30%［1，2］。儿童以急性白血病多见，其中急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukaemia，ALL）的发病率最高，约占70%～80%［3］。目前，急性白血病的治疗手段以化疗为主，治疗的关键是杀死肿瘤细胞并使患儿有效地康复。6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）为长期预防白血病复发的关键药物［4］。6-MP 主要毒副作用包括骨髓抑制、肝脏损害、胃肠功能紊乱、皮疹、胰腺炎以及流感样症状等［5］。然而，在临床护理工作中发现，在采用6-MP 治疗急性白血病过程中，也会导致患儿发生低血糖症状。文献报道［6］，在接受口服6-MP 的患儿中，症状性低血糖是一种罕见的并发症。如多次或发生严重的低血糖反应将会对患儿的大脑功能发育造成不可逆的损伤，特别是低龄患儿［7］。2020年1月至12月本科室收治的采用6-MP 治疗的急性白血病患儿中，有14 例发生低血糖症状，经过处理后患儿血糖值均恢复正常，未发生严重不良事件，现将急性白血病患儿采用6-MP 治疗中发生低血糖反应的原因进行分析并提出护理策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用便利抽样的方法，选取2020年1月至12月在本科室住院采用6-MP 治疗期间发生低血糖反应的急性白血病患儿14 例。纳入标准：①符合急性白血病诊断标准［8］；②入院时血糖值正常（3.9～6.1mmol/L）；③化疗期间发生低血糖反应，根据国际低血糖研究组的标准［9］，以血糖水平<54 mg/dL，即3mmol/L 定义为低血糖。排除标准：合并其他恶性肿瘤，如胃肠道癌症。本组病例中，男4 例（28.6%），女10 例（71.4%），年龄1～6 岁，平均（3.3±1.9）岁；急性淋巴细胞白血病患儿13 例（92.9%），急性髓系细胞白血病患儿1 例（7.1%）。急性淋巴细胞白血病危险分级［10］：低危3 例（21.4%），中危9 例（64.3%），高危1 例（7.1%）。13 例急性淋巴细胞白血病患儿中，10 例（71.4%）处于诱导化疗阶段，3 例（21.4%）处于再诱导化疗阶段。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 急性淋巴细胞白血病患儿，在诱导或再诱导化疗阶段，化疗药物为环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）+ 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）+6-MP，睡前空腹口服6-MP，剂量为60mg/m2，口服6-MP 总时间为14d。在巩固化疗阶段，睡前空腹口服6-MP，剂量为25mg/m2，总时间为56d。急性髓系细胞白血病患儿，在第4 次、第5 次巩固化疗阶段, 化疗药物为长春新碱（vincristine，oncovin，VCR）+MTX+ 培门冬酶（pegaspargase，PEG-ASP）+ 6-MP，睡前空腹口服6-MP，剂量为65 mg/m2～75mg/m2，每一个巩固治疗阶段为7d，疗程间隔至少14d 或以上，治疗总时间为14d。

1.2.2 资料收集方法 由经过统一培训的两位护理人员，采用自行设计《6-巯基嘌呤治疗期间急性白血病患儿低血糖发生情况统计表》 对本科室2020年1月至12月收治的急性白血病患儿的临床资料进行分析，总结其发生低血糖的原因。统计表内容包括患儿性别、年龄、低血糖时间、丙氨酸氨基转移酶（Alamine aminotransferase，ALT）浓度、症状及处理情况。

2 结果

2.1 儿童急性白血病6-MP 治疗期间低血糖发生的相关情况

实施6-MP 治疗期间急性白血病患儿低血糖发生的相关情况见表1。从表1可见，14 例口服6-MP期间发生低血糖的急性白血病患儿中，丙氨酸氨基转移酶＞40U/L 的有12 例（85.7%）；发生低血糖的时间集中在05:40am-09:30am（约空腹后12～15h），血糖值1.5～2.9mmol/L，平均（2.4±0.4）mmol/L；无症状性低血糖患儿9 例（64.3%），症状性低血糖患儿5 例（35.7%），主要表现为面色苍白、冒冷汗、精神疲倦、乏力、伴有饥饿感。

表1 6-巯基嘌呤治疗期间急性白血病患儿低血糖发生的相关情况(n=14)

2.2 转归

14 例患儿中10 例经过进食后血糖值恢复至正常水平；4 例患儿经过口服高浓度葡萄糖或静脉输注葡萄糖后，血糖值恢复至正常值，均无发生严重不良反应。其中2 例患儿反复发生低血糖反应，遵医嘱将6-MP 服药时间从晚上睡前调整为下午，在夜间采用营养液静脉滴注。病例1，女，3 岁，静脉输注营养液成分为：10%氯化钾10mL+葡萄糖氯化钠100mL+5%葡萄糖注射液200mL+力能30mL+复方氨基酸100mL，营养液体共440mL，速度75mL/h，糖速4.8mg/kg.min，每日1 次；病例2，女，2 岁，营养液成分为：10%氯化钾9mL+葡萄糖氯化钠100mL+5%葡萄糖250mL+小儿复方氨基酸100mL，静脉滴注时间8h，糖速3.3mg/kg.min，经处理后患儿未再发生低血糖反应。

3 讨论

3.1 实施6-MP 治疗期间急性白血病患儿低血糖发生的原因分析

3.1.1 肝功能损害 6-MP 属于嘌呤类抗代谢药物，是一种无活性的前体药物，其在肝脏内主要有3 条竞争性的代谢途径，①由次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶代谢为巯基次黄嘌呤单磷酸盐，再经过一系列的酶反应代谢为6-鸟嘌呤核苷酸 （6-thioguanine nucleotides，6-TGNs），这是主要的活性代谢物，其可渗透到细胞DNA 或RNA 生成无功能的核苷酸及核酸，导致细胞死亡从而发挥疗效；②由巯嘌呤甲基转移酶 （thiopurine S-methyltransferase，TPMT） 代谢为无活性的甲基化合物。TPMT是这一途径的关键酶，由TPMT 甲基化巯嘌呤，使之变成无活性的6-甲基巯嘌呤(6-mercaptopurine，6-TPMT)，阻碍6-TGNs 形成；③直接由黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）催化形成6-巯基黄嘌呤后再形成尿酸或直接形成尿酸排出体外［11］。高6-TGN 水平与治疗功效相关，而高6-MMP 水平与肝毒性相关［12］。糖异生作用是非糖物质如生糖氨基酸、 乳酸、 丙酮酸及甘油等转变为葡萄糖的过程。空腹状态肝脏通过糖原分解和糖异生作用维持血糖稳定，肝糖原分解只能维持安静状态下血糖稳定10h，饥饿状态血糖的维持全依赖于糖的异生作用［13］。丙氨酸是主要的糖原异生氨基酸前体，因此丙氨酸含量低与低血糖有关。HALONEN 等［14］研究发现，与没有出现低血糖的患儿相比，出现低血糖的患儿多合并有肝功能受损，糖异生作用随之下降，丙氨酸和谷氨酸血浓度也较低。本组患儿中，有12 例（85.7%）的ALT＞40U/L，存在不同程度的肝损害。原因可能是甲基化的6-MP 代谢物和甲氨蝶呤能抑制嘌呤的合成途径，从而干扰肝功能［6］。因此，肝功能损害会减弱糖原异生的能力，从而引起低血糖的发生。

3.1.2 禁食时间长 临床上6-MP 的常规给药方案是睡前空腹口服，因为空腹服用可以增加药物的吸收率，增加疗效。但睡前空腹至次日进食的时间较长，也容易引发低血糖。孙凌等［15］研究结果显示，禁食时间长是发生低血糖反应的原因之一。陈芸等［16］研究指出，禁食时间过长，是影响患者发生低血糖反应的危险因素。在禁食状态下，血清葡萄糖水平通过肝脏中的糖异生和糖原分解来维持，糖异生是非糖物质转变成葡萄糖的过程。相反，糖原分解是糖原分解为葡萄糖产物。糖原分解可在8 ～12h内维持血清葡萄糖水平，直到储存的糖原耗尽［17］。若禁食时间过长，体内储存的糖原耗尽，容易发生低血糖。本组14 例发生低血糖的患儿禁食时长均超过10h，提示禁食时间长也是发生低血糖的重要原因之一。

3.1.3 年龄因素 本研究结果显示，14 例发生低血糖患儿中，年龄均在6 岁及以下，其中50.0%的患儿年龄在3 岁以下。提示年龄越小的患儿，越容易发生低血糖，尤其是6 岁以下儿童。这可能与年龄较小的患儿提供糖异生的储备丙氨酸的含量较低有关。因此，对于低龄急性白血病患儿，在口服6-MP 治疗期间，更应关注其血糖水平，以预防低血糖发生。

3.1.4 高浓度的6-MMPMELACHURI 等［12］回顾性分析了3 例出现症状性低血糖的ALL 患儿，发现这些患儿中6-MMP 浓度较高，表明低血糖发生与6-MP 的代谢产物6-MMP 的浓度高有关。另一项研究表明［14］，口服别嘌醇可降低6-MMP 水平，并迅速逆转低血糖及其症状。别嘌醇与6-MP 一起服用时会抑制首过代谢，使血浆峰值浓度和曲线下的血浆面积增加三到五倍，并且可以改变6-MP的代谢，有利于6-TGN 的产生超过6 -MMP，即别嘌呤醇治疗可降低6-MMP 水平并增加6-TGN 水平［18］。这提示，6-MP 的代谢产物6-MMP 的浓度越高，越容易发生低血糖症状。本组14 例发生低血糖的急性白血病患儿并未进行6-MMP 的血药浓度的监测，建议开展6-MMP 浓度的监测，以更清楚地了解患儿的血糖情况并进一步采取相应措施，以预防低血糖的发生。

3.1.5 巯嘌呤甲基转移酶（thiopurine S-methyltransferase，TPMT）基因多态性 在6-MP 代谢为具有药理活性的6-TGN 过程中，TPMT 是关键酶之一。TPMT 是一种胞浆酶，催化6-MP 及其核苷酸代谢产物中的芳香和杂环类硫代羟基发生甲基化反应。研究显示［19］，TPMT 活性高的个体，6-MP 经代谢生成具有药理活性的6-TGN 量明显减少，而无活性的6-MMP 增多。TPMT 的活性不仅具有种族差异性，而且个体之间也存在着明显差异，TPMT基因多态性引起巯嘌呤类药物的药动学过程不同，导致在疗效、不良反应、继发恶性肿瘤等方面存在个体差异。TPMT 活性高的患儿发生低血糖的机会也会增加。本研究中，缺乏对患儿进行TPMT基因多态性的检测。今后可增加TPMT 基因多态性的检测，以进一步监测患儿口服6-MP 的药动学过程及可能出现的低血糖等不良反应。

3.2 对策

3.2.1 调整6-MP 给药方案, 缩短禁食时间PHALONEN 等认为［14］，为防止低血糖的发生，对年幼和瘦弱的孩子在6-MP 治疗期间缩短空腹时间，推迟晚餐时间，提前早餐时间，多吃含碳水化合物的食物，应在睡眠8～9h 后唤醒6 岁以下的孩子喝果汁或牛奶。ZHANG 等［20］指出，接受口服6-MP 治疗的ALL 幼儿在禁食期间可缩短空腹时间，晚餐进食含有丰富的碳水化合物的食物，早餐时间在早上7:00am-8:00am。本组发生低血糖患儿均为晚上睡前空腹口服6-MP，发生低血糖的时间集中在05:40am-09:30am（约空腹后12～15h），为缩短患儿空腹时间，遵医嘱将6-MP 从晚上给药调整为下午给药，即午餐后2h 与晚餐前2h 之间给药，将空腹时间12～15h 缩短为4～6h，并且在白天给药，更容易观察患儿低血糖的症状。

3.2.2 监测血糖 患儿在口服6-MP 治疗期间，密切观察患儿有无出现低血糖症状，如面色苍白、冒冷汗、四肢湿凉、手抖等表现，一旦发现，立即报告医生并做相应的处理。本组发生低血糖反应的14例患儿中，有9 例（64.3%）为无症状性低血糖，有71.4%（10/14）低血糖发生是在化疗阶段的诱导期，因此在化疗的诱导期，除了密切观察低血糖反应外，还需加强患儿血糖的监测，每天晨起时测空腹血糖，及时了解患儿的血糖情况，一旦患儿的血糖值<3.9mmol/L，及时报告医生，采取针对性措施。

3.2.3 健康教育 低血糖症状容易观察，且患儿家长24h 陪护患儿，对患儿低血糖发生能第一时间观察到且能及时处理。本科室制定了相关健康教育的策略，除了要求护理人员做好ALL 常规护理外，并要求加强患儿家属的健康宣教，①向患儿家长讲解低血糖发生的原因、临床表现、发生低血糖的高危时间段及相应的处理等，同时告知患儿家长低血糖是可以预防的，以减轻其焦虑。②指导家长养成患儿良好的生活习惯，生活要有规律，饮食定时定量，保持每日基本稳定的摄食量［21］，使血糖维持在正常范围。③平常随身带糖果以备用，当低血糖发生时，可以选择最直接快速吸收的简单糖类（如葡萄糖片、方糖或含糖饮料等），使血糖迅速回升到安全值范围。④告知家长有效缩短禁食时间，适当推迟晚餐时间，早餐时间尽量在早上7:00am-8:00am，且进食含碳水化合物的食物。

4 小结

6-MP 是急性白血病患儿持续治疗的关键药物，但可致低血糖反应，严重者可造成患儿不可逆性的脑损伤，危及患儿生命，应引起高度重视。6-MP 致低血糖的发生与患儿肝损害、年龄、禁食时长有关外，还与6-MMP 浓度和TPMT 基因多态性有关。患儿口服6-MP 期间，尤其是6 岁以下的患儿，需加强病情观察及监测血糖变化，及时发现低血糖早期症状，及时处理。对于容易发生低血糖的患儿，遵医嘱调整给药方案，将晚上睡前空腹给药调整为下午给药，同时，加强患儿家长的健康教育，加强饮食管理，以预防低血糖的发生，从而保证患儿的安全。