IgG4相关性疾病临床分析并文献复习

史晓飞，姜宏卫，武新峰，付建斌

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease)是新近刚被认识和关注的一种疾病，累及多器官或组织，临床主要是胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、甲状腺及垂体等器官和组织出现慢性炎症性病变，并且有血清IgG4水平升高、组织大量IgG4阳性浆细胞浸润的特点。国内相关病案鲜有报道，该病临床症状异质，极易误诊或漏诊。因此，本文对我院近期确诊的2例IgG4相关性疾病的临床特征、实验室检查及治疗进行分析并复习相关文献，以引起临床医师重视。

1 临床资料

病例1，男，48岁，以间断颜面部浮肿、下颌肿胀2 a，加重9个月为主诉入院。2009年5月无诱因出现颜面部浮肿，双上睑肿胀略重，并有下颌、颈部肿大，伴声音嘶哑，气促，多汗，四肢皮肤肿胀、增厚。在当地医院内分泌科查FT3、FT4偏低、TSH升高，垂体MRI未见明显异常，诊断甲状腺功能减退症，给予优甲乐50 μg/d，上述症状减轻，复查甲状腺功能正常。2010年10月出现双上睑高度肿胀，局部皮肤发红，下颌肿胀加重，伴眼干、口干，就诊眼科查眼眶CT提示泪腺肿大，短期应用泼尼松30 mg/d治疗，颜面部肿胀明显好转，但停药即复发，遂间断应用激素治疗。入院前1个月症状再发，来我院口腔科查下颌MRI提示双侧颌下腺、舌下腺增大，入院行左颌下腺切除并做病理检查提示涎腺组织慢性炎症，淋巴组织增生伴淋巴滤泡形成，疑为干燥综合征并甲状腺功能减退转入我科。查体：皮肤黏膜无皮疹，浅表淋巴结未触及肿大，双上眼睑肿胀、皮肤暗红色，双眼上视受限，余各方向运动及边，粗测视力、视野正常，结膜充血，巩膜无黄染，右侧颌下可触及质韧肿物，左侧下颌角有一约3 cm缝合切口，口腔黏膜干燥，无龋齿，甲状腺右叶Ⅰ度肿大，质软无压痛。心肺、腹(-)，各关节无红肿、压痛，面部双侧痛、触觉对称，伸舌居中，四肢肌力，肌张力正常，生理反射可引出。转入后完善检查：血、尿常规(-)；肝、肾功、电解质、血糖(-)，血淀粉酶正常；肿瘤标记物(-)；TSH、FT3、FT4(-)，TPO-Ab阳性，TG-Ab(-)；胰岛素抗体IAA、ICA、GAD(-)；垂体激素大致正常；免疫学ANA、抗ds-DNA、抗ENA、ANCA(-)，ESR 6mm/h，CRP 7.54 mg/L，蛋白电泳(-)，IgA、IgG、IgM(-)，补体C3、C4(-)，IgG亚类IgG4 4 780(正常值80～1 400 mg/L)明显升高。腹部彩超示胰腺回声增粗，余未见异常。全腹部增强CT示：①左侧肾盂、左侧上中段输尿管管壁不均匀增厚，其周围脂肪间隙内多发条索样渗出影，边缘毛糙，考虑慢性炎性改变可能。②肠系膜上动静脉周围稍高密度影包绕改变，提示纤维化征像；眼科检查提示干眼症；唇腺活检示唇腺小叶结构不清晰，间质大量淋巴细胞浆细胞浸润。结合临床与实验室检查确诊为IgG4相关性疾病并腹膜后纤维化、泪腺及唾液腺炎(米库利兹病)，此外因患者拒绝行甲状腺穿刺活检，不排除合并自身免疫性甲状腺炎可能。治疗上给予泼尼松50 mg/d、环磷酰胺片50 mg/d、他莫昔芬片20 mg/d，1个月后眼睑、下颌肿胀明显消退，激素规律减量，优甲乐减至25 μg/d；3个月后复查腹部CT左肾盂、左侧上中段输尿管周围条索影、肠系膜上动静脉周围软组织高密度影均较前缩小；复查TSH偏低，FT3、FT4(-)，遂停用优甲乐。目前病情稳定继续随访。

病例2，男，35岁，以间断颈部、面颊部肿6 a，加重伴双上睑肿2个月为主诉入院。2005年6月自觉右侧颈部肿大并可触及数枚黄豆大小结节，无疼痛、发热。当地查B超提示：甲状腺稍肿大，颈部多发淋巴结肿大，后行淋巴结活检病理示慢性炎症性病变，TSH、T3、T4正常，未再诊治。2008年11月出现下颌部肿胀，局部皮肤无异常，在当地医院抗感染治疗无效，给予泼尼松10 mg/d治疗半月，肿胀明显缩小，遂停用激素，但停药即反复，自行服用泼尼松治疗。入院前2个月又出现双上眼睑肿，伴畏光、流泪，下颌肿胀加重，当地医院行下颌肿物活检提示淋巴组织增生伴淋巴滤泡形成，后逐渐出现双侧面颊部肿，左颈部淋巴结肿大，当地医院MRI示双侧颌面部皮下软组织弥漫增生，双侧颌下、颈部多发肿大淋巴结，为进一步诊治来我院。查体：双颊部、下颌均可及质韧肿物，无压痛，双侧颈部多发肿大淋巴结，质韧，活动度差，无压痛。双上眼睑肿胀，皮肤暗红色，双眼上视受限。口腔黏膜无出血、溃疡，双扁桃体Ⅰ度大。甲状腺未触及肿大，心肺、腹(-)，面部双侧痛、触觉对称，伸舌居中。入院后查血ANA、抗ds-DNA、抗ENA及ANCA(-)，ESR 2 mm/h，CRP 3.62 mg/L，蛋白电泳(-)，IgG 20.78(正常值7.23～16.85 g/L)，血、尿常规(-)，肝、肾功能正常，补体C3、C4正常；肿瘤标记物(-)，IgG亚型IgG4 3 798 mg/L(正常值80～1 400 mg/L)。口腔科会诊不符合口干燥症，眼科诊断双干眼症，胸部CT平扫未见明显异常。考虑IgG4相关性疾病，给予泼尼松40 mg/d，环磷酰胺100 mg隔日1次。治疗1个月后患者面部肿物明显变软、缩小，双侧颈部淋巴结缩小，现激素减量应用，病情稳定。

2 讨论

IgG4相关性疾病也称为IgG4相关硬化性疾病(IgG4-related sclerosing disease)或IgG4相关自身免疫性疾病(IgG4-related autoimmune disease)。该疾病最早来源于自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)的研究，1995 年由Yoshida 等[1]首先提出自身免疫性胰腺炎的概念，认为部分慢性胰腺炎有自身免疫病的特点，随后多项研究发现AIP胰腺组织大量IgG4 阳性淋巴细胞浸润伴纤维化，且常合并其他器官和组织，如唾液腺、胆管、输尿管、腹膜后和淋巴结等有类似病变，胰腺可能只是一种系统性疾病的器官损害，于是2003年Kamisawa 等[2]提出了IgG4 系统性疾病的概念。随着各国学者研究的不断深入，IgG4相关性疾病因其独特的高IgG4 血症和多器官IgG4浆细胞浸润及纤维化的组织病理特点，使其作为一种新的临床疾病实体于2010年被宣布确立[3]。

IgG4相关性疾病的具体发病机制尚未明确。IgG4作为IgG的一个亚类，正常情况下血清中IgG4仅占总IgG的3%～6%，该疾病患者可出现血清IgG4水平显著增高(>1 350 mg/L)现象。文献[4]报道该病特征性病理改变为胰腺、肝胆管、泪腺和涎腺、腹膜后、纵膈、肺、肾、甲状腺等组织及器官中广泛的IgG4 阳性浆巴细胞浸润，进而导致局部组织硬化和纤维化。

由于对IgG4相关性疾病的认识比较晚，相应的发病率及地区差异均缺乏大量病例统计分析。根据Nishimori等[5]对AIP进行的调查来看，发病年龄绝大多数在45岁以上，男性占明显优势，主要临床特点是一个或多个部位受累所引起的相应部位压迫症状或腺体功能障碍。最常累及的是外分泌腺，胰腺受累(自身免疫性胰腺炎)时可以出现无痛性阻塞性黄疸或胰腺肿物，一些患者可以有糖尿病和脂肪泻的表现[6]，部分患者也可以合并硬化性胆管炎及相应表现。例1患者因入院后无证据证实胰腺病变，其糖尿病与胰腺的关系是否相关还需继续观察。腮腺、下颌腺及泪腺也是常见的受累部位，对称性泪腺、唾液腺肿胀曾被称为米库利兹病(Mikulicz′s Disease, MD)，认为是干燥综合征的一种病理表现，但随着研究深入发现其组织病理学改变和治疗与干燥综合征有很大差别，目前多认为MD是IgG4相关性疾病[7]，临床上可出现腺体无痛性肿大、口眼干燥，而这往往也是最易引起临床关注的表现。本报道2例患者均是在出现MD症状后引起临床医师重视，而且眼眶和涎腺的活检在临床中更容易获得，为诊断提供一定帮助。腹膜后、肠系膜、纵膈等组织的纤维化可出现腰背痛，甚至出现局部器官压迫引发梗阻症状等严重并发症。除了上述常见的临床表现，间质性肺炎、间质性肾炎、前列腺炎、乳腺炎、上消化道及硬脑膜炎等也都可能作为全身系统性病变的一部分或独立出现，并有其各自临床症状和体征。此外，值得我们关注的是一些内分泌腺也会受到累及，包括垂体炎、甲状腺炎等，随着认识的深入，国外相关病例报道也日益逐渐增多。文献[8]报道IgG4相关性垂体炎的特点是垂体组织弥漫性肿大，病理见大量IgG4阳性浆细胞浸润，且随着泼尼松应用垂体体积缩小。甲状腺受累的IgG4相关性疾病目前国内未见报道，国外有研究发现AIP患者常常合并甲状腺功能低下和抗甲状腺球蛋白抗体升高[9]，而一些慢性纤维性甲状腺炎也被推测属于IgG4相关性疾病谱并得到文献支持[10]。我们确诊的2例患者初发时均被疑有甲状腺受累，且例1患者已明确为甲状腺功能减退初诊，在确诊IgG4相关性疾病应用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗后，甲状腺功能得到改善并停用优甲乐，因此推测该患者甲状腺功能减退可能是其原发病的一部分临床表现，遗憾的是我们未能取得组织病理学证据，尚需临床随访观察。

目前IgG4相关性疾病尚未有系统和统一的诊断标准，主要通过血清学检查、影像学和病理学改变综合考虑。总体分析来看血清学IgG4水平和组织病理的免疫组化是最有价值的诊断手段[11]。血清IgG4升高(>1 350 mg/L)具有很高的敏感性和特异性，但仅有血清IgG4 水平升高并不能确诊IgG4相关性疾病，因为在一些过敏、寄生虫疾病及胰腺癌、急性胰腺炎患者甚至普通健康人中也有3%～10%血清IgG4 增高。此外，MRI对于炎症伴明显纤维化的病灶有一定提示。血清学免疫球蛋白升高、类风湿因子阳性也可见于部分患者，约44%患者还伴有抗核抗体阳性，只是临床中缺乏特异性。本报道2例患者均有血清IgG4水平显著升高，结合临床表现及病理学特点对明确诊断发挥了重要作用。

在治疗方面尚缺乏长期证据，根据个案报道和病例分析普遍认为糖皮质激素能取得良好效果，首选泼尼松30～40 mg/d，后逐渐减量维持；同时也可加用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等；新近也有研究提出利妥昔单抗对AIP治疗效果良好，推测其原因是抑制B淋巴细胞，从而使分泌IgG4的浆细胞不能得到补充而逐渐减少[12]。我院确诊的2例患者均使用糖皮质激素及环磷酰胺联合治疗，临床症状迅速得到改善，其中例1由于合并腹膜后纤维化，为提高预后又选择他莫昔芬联合治疗，在3个月后腹部影像学资料也得到良好改善，这是我们的一些经验，但总体疗效和预后还需长期随访观察。

IgG4相关性疾病作为一种新型实体性疾病日益得到医学界关注，但在我国目前认识不够，其病因、发病机制不明，临床表现各异，且缺乏统一的诊断标准，所以我们应该提高对该病的认识，及时进行血清IgG4水平和组织病理学检查，以减少患者不必要的创伤性检查，减少漏误诊，同时不断认识和探讨，以增加诊断和治疗经验。

参考文献：

[1] Yoshida K，Toki F，Takeuchi T，et al.Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality.Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis[J].Dig Dis Sci,1995,40:1561-1568.

[2] Kamisawa T，Funata N，Hayashi Y，et al．A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease[J]．J Gastroenterol,2003, 38:982-984．

[3] Takahashi H, Yamamoto M, Suzuki C, et al. The birthday of a new syndrome: IgG4-related diseases constitute a clinical entity[J].Autoimmun Rev, 2010, 9:591-594.

[4] 陈刚,卓华,陈国璋.IgG4相关硬化性疾病:一种仍在演变中的综合征[J].中华病理学杂志,2010, 39(12):851-868.

[5] Nishimori I，Tamakoshi A，Otsuki M，et al．Prevalence of autoimmune pancreatitis in Japan from a nationwide survey in 2002[J].J Gastroenterol,2007, 42：6-8．

[6] Kamisawa T,Okarooto A.Autoimmune pancreatitis:proposal of IgG4-related sclerosing disease[J].J Gastroenterol，2006，4l(7)：613-625.

[7] Geyer JT,Deshpande V.IgG4-associated sialadenitis[J].Curr Opin Rheumatol,2011,23(1):95-101.

[8] Leporati P,Landek Salgado MA,Lupi I,et al.IgG4-related hypophysitis:a new addition to the hypophysitis spectrum[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(7):1971-1980.

[9] Komatsu K,Hamano H,Ochi Y,et al.High prevalence of hypothyroidism in patients with autoimmune pancreatitis[J].Dig Dis Sci,2005,50:1052-1057.

[10] Dahlgren M,Khosroshahi A,Nielsen GP,et al.Riedel′s thyroiditis and multifocal fibrosclerosis are part of the IgG4-related systemic disease spectrum[J].Arthritis Care Res (Hoboken),2010,62:1312-1318.

[11] Sepehr A, Mino-Kenudson M,Ogawa F, et al.IgG4+ to IgG+ plasma cells ratio of ampulla can help differentiate autoimmune pancreatitis from other“mass forming”pancreatic lesions[J].Am J Surg Pathol,2008,32:1770-1779.

[12] Khosroshahi A,Bloch DB,Deshpande V,et al.Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease[J].Arthritis Rheum,2010, 62(6):1755-1762.