胃黏膜不典型增生患者血清胃泌素及生长激素的检测及意义

郭振华，金建军

胃泌素(GAS)可促进胃肠道分泌功能，增加胃肠道运动，促进维持胃及上部肠道黏膜细胞的完整性及分裂增殖。近年研究发现大肠癌、胰腺癌以及小细胞肺癌等肿瘤均有胃泌素基因及胃泌素受体表达，但文献对于消化道肿瘤组织中胃泌素及其受体表达的报道差异较大。生长激素(GH)由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌，含191个氨基酸的单肽链，有广泛的生理功能。已有很多研究证实GH对肿瘤的发生、发展、转移均有显著的促进作用。目前国内外在胃黏膜不典型增生中联合检测GAS及GH研究少，以下来探讨其在不典型增生患者血清中表达的意义及之间关系。

1 材料和方法

1.1研究对象选取河南科技大学第一附属医院2010年11月～2011年9月门诊及住院患者，通过胃镜检查收集符合标准患者共90例。年龄20～80岁。分为轻度不典型增生组35例，中度不典型增生组35例，重度不典型增生组20例，排除合并其他疾病。正常对照组30例，均为我院健康体检者。

1.2材料125I胃泌素(GAS)放射免疫分析药盒由北方生物技术研究所生产，批号20100320；125I人生长激素(GH)放射免疫分析药盒由北方生物技术研究所生产，批号20100321020。

1.3方法GAS及GH测定均应用放射免疫法，操作严格按照试剂盒说明书。

2 结果

与正常对照组相比，GAS浓度在各型不典型增生患者血清中升高，差异有显著性(P<0.05)。见表1。

表1 血清GH及GAS在各组中浓度值及比较

GAS在轻度不典型增生组与中度不典型增生组相比差异无显著性(P>0.05)；中、重度不典型增生之间及轻、重度不典型增生之间相比差异有显著性(P<0.05)。与正常对照组相比，GH在各型不典型增生患者血清中升高，差异有显著性(P<0.05)。GH在轻、中度不典型增生组之间及中、重度不典型增生组之间升高差异无显著性(P>0.05)；GH在轻度不典型增生组与重度不典型增生组相比差异有显著性(P<0.05)。见表2。血清GH和GAS浓度变化在胃癌前病变有正相关性(r=0.515)，P<0.05。见图1。

图1 GH与GAS在不典型增生组的相关性散点图

表2 血清GH及GAS在各型不典型增生组中的浓度值及比较

3 讨论

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤，居每年新诊断的癌症病例中的第4位，胃癌发病率在世界分布差别较大，我国属胃癌高发区。近年胃癌发病率逐年上升，虽然新的化疗药物及治疗方法不断涌现，但因为发现时多属中晚期，故死亡率无明显下降。若胃癌能早期发现，甚至在胃癌前病变阶段发现，并及时制定合理的治疗方案，则可大幅降低死亡率。有资料显示，早期胃癌的综合诊治可以使胃癌的5年存活率达到90%以上[1]。不典型增生(dysplasia，DYS)属于胃癌前病变，与胃癌发生密切相关。荷兰国家组织病理学注册处对首次诊断为胃癌前病变:包括萎缩性胃炎(CAG)、肠上皮化生(IM)和DYS的患者行大规模队列研究[2]。结果显示CAG组(22 365例)、IM组(61 707例)、轻中度DYS组(7 616例)和重度DYS组(562例)5年内胃癌年发病率分别为0.1%、0.25%、0.6%和6%，且胃癌前病变(尤其是重度DYS)的严重程度与患者的预后相关。

GAS由胃体、胃窦及十二指肠的G细胞分泌，可促进胃肠道分泌功能，增加胃肠道运动，松弛幽门括约肌，松弛胆道口括约肌和回盲部括约肌，促进胰岛素和降钙素释放，促进维持胃及上部肠道黏膜细胞的完整性及分裂增殖[3]。一般情况下，单纯的人类高GAS血症大都只是引起黏膜上皮增生，若要使胃肠黏膜上皮增生进一步发展成为肿瘤，则可能有其他因素如环境、遗传或慢性炎症反应等共同参与[4]。现在积累的很多证据表明，改变局部或者血浆中的GAS浓度在胃癌的发生发展中起重要作用。

近年研究发现大肠癌、胰腺癌以及小细胞肺癌等肿瘤均有胃泌素基因及胃泌素受体表达，但文献对于消化道肿瘤组织中胃泌素及其受体表达的报道差异较大，大多数报告胃泌素表达量有显著增高，癌组织和癌旁组织中胃泌素受体阳性表达率明显高于正常组织。有研究显示胃癌组患者存在高GAS血症，明显高于正常对照组(P<0.05)[5]。亦有研究提示[6]癌组织内胃泌素表达低于胃炎组，癌组织内胃泌素表达阳性率为63.6%(胃体癌)、46.7%(胃窦癌)。正常黏膜中的胃泌素基因和癌组织完全相同，但癌组织中胃泌素表达与正常胃黏膜不同，肿瘤细胞所编码的胃泌素并不是酰胺化胃泌素，而是胃泌素前体。之所以出现这种情况可能与瘤细胞内肽加工酶表达异常或出现异常物质，或是退化为原始状态即胚胎化有关。研究中癌组织胃泌素表达水平低于癌旁以及胃炎组可能与此有关。

本研究结果显示，在各型不典型增生患者血浆中GAS水平升高明显，与对照组相比有统计学差异(P<0.05)。且其血浆浓度升高的程度与癌前病变的严重程度相一致。提示高胃泌素血症可能是胃癌前病变患者的一种征像。故测血清胃泌素可作为长期动态监测胃癌前病变的一个有效手段。

GH由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌，含191个氨基酸的单肽链，GH有广泛的生理功能，促进机体生长，参与机体新陈代谢和生理活动。GH对正常组织细胞有增殖效应，细胞的过度分裂增殖将大大增加肿瘤的发生机会。GH可以放大放射性物质对DNA的损伤，而DNA损伤容易导致细胞恶变已成共识。已有很多研究证实GH对肿瘤的发生、发展、转移均有显著的促进作用。杨小冬等[7]研究发现直肠癌及其附近正常黏膜组织中GHR蛋白及mRNA的表达较正常黏膜为高，同时不同肿瘤病理分期、分化程度GHR表达差异有统计学意义，同时证实生长激素受体mRNA亦有相同情况，说明生长激素受体在肿瘤发生、发展过程中有上调现象。体外实验显示外源性GH能刺激胰腺癌细胞的增殖，胰腺癌模型使用GH-RH拮抗剂后肿瘤鼠的数目减少，胰腺癌的瘤重降低了55%；裸鼠体内移植瘤的生长也受到显著抑制；直接拮抗GH也同样有效阻止肿瘤的生长[8]。有研究提示GHR受体在胃肠道表达广泛，胃黏膜的壁细胞和主细胞分布较多，推测GH对胃上皮细胞代谢及增殖分化影响较大。

本研究结果显示，在各型不典型增生患者血浆中GH水平升高明显，与对照组相比有统计学差异(P<0.05)。各型不典型增生随病变进展血浆生长激素水平渐次升高，虽然轻、中度不典型增生及中、重度不典型增生之间相比无显著性差异(P>0.05)(见表2)，但轻度不典型增生与重度不典型增生相比差异显著(P<0.05)(见表2)。提示GH在胃癌前病变发展过程中可能起促进作用，且其血浆浓度与胃癌前病变严重程度有相关性。

血清学检测GAS和GH不是所谓的“癌症”检测，但是在某些胃癌的高危人群中可以长期进行筛查和检测，以初步判定病情进展情况，这样避免了频繁的胃镜检查给病人带来的痛苦和经济负担，且简便易行，两者联合检测加大了病情预测的准确性，可作为常规检测手段应用于临床。

参考文献：

[1] 杨进华，柳冬梅.早期胃癌89例临床分析[J].肿瘤防治杂志，2004，11(6):656-657.

[2] de Vries AC，van Grieken NC，Looman CW．et a1．Gastric cancer risk in patients with premalignant gastric lesions：a nationwide cohort study in the Netherlands[J]．Gastroenterol，2008，134(4)：945-952．

[3] Varro a, Ardill JE, Gastrin: analytical review[J]. Ann Clin Biochem, 2003,40(5):472-480.

[4] Martinsen TC，Bergh K, Waldum HL. Gastric juice:a barrier against infectious diseases[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol,2005,96:94-102

[5] 马俊萍，曹润林.195例消化道疾病患者胃泌素水平测定的临床分析[J].山西职工医学院学报,2011，21(1)：24-25.

[6] 王丽，周丽雅.胃泌素在胃炎与胃癌中表达的差异及意义[J].中国微创外科杂志，2011，11(5)：435-438.

[7] 杨小冬，刘福坤.生长激素受体及其 mRNA在结直肠癌和其附近正常黏膜中的表达[J].中华外科杂志,2005，5(43)：321-322.

[8] Ly A，Bouchaud C，Henin D，et a1．Expression of insulin-like growth factor-I in rat glioma cells is associated with change in both immunogenicity and apoptosis[J]．Neurosci Lett，2000，281(1)：13-16.