中国5地区人群CYP2D6基因多态性与肺癌易感性研究的Meta分析

刘洪超，杨小龙，蔡林衡，王静怡，冯艳铭

关于代谢酶基因多态变异性与肺癌易感性的相关性研究，其中有关细胞色素P4502D6 (CYP2D6)的基因多态性[1]与肺癌易感性的研究报道已有不少，但各研究结果却不完全一致。本文采用Meta分析方法对中国5地区的相关研究进行了综合客观的评价，以期为肺癌的防治策略提供有意义的参考依据。

1 资料和方法

1.1一般资料所选研究对象(包括病例与对照)均为性别、年龄、民族及职业不限，每个研究病例与对照者均居住在同一地区，所有病例均为经病理学诊断以及肺部重复X线摄片或CT诊断确诊的肺癌患者，对照者均为非肿瘤和非肺部其他疾病者。

1.2文献检索通过数据库检索(包括万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed)途径收集国内1999～2010年公开发表的关于肺癌基因多态性的研究文献共6篇，检索策略为“肺癌 and CYP2D6 and 基因多态性”。

1.3文献资料入选标准肺部原发癌，病理学诊断确诊；有关CYP2D6 T188T基因多态性与各型肺癌易感性的病例对照研究；研究方法相似；有综合的统计指标：比值比(OR)；汇总的结果可用相应的统计指标表达。根据以上纳入标准，共纳入5篇文献，分别发表于《环境与职业医学》[2]、《肿瘤》[4]、《中国肺癌杂志》[5-6]、《Mutation Research》[7]，累积病例557例，对照603例。

1.4统计分析方法以比值比(OR)[6]作为评价肺癌与易感基因型联系强度指标，采用Meta分析进行数据合并。异质性检验采用Q统计量法[8]，若研究间无显著异质性(P>0.05)，采用固定效应模型进行数据合并；若存在显著异质性(P<0.05)，则采用随机效应模型进行数据的合并分析。发表性偏倚的评估采用绘制漏斗图评价。

2 结果

按照材料与方法所述，共5篇文献入选，这些文献均报道了CYP2D6 C188T基因型和肺癌易感性的关系，入选文献共有557例病人，对照603例，基因多态型检测采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)。各文献研究方法均为病例对照研究，肺癌诊断标准明确，肺癌患者吸烟状况、年龄均与对照均衡匹配，对照均来源于健康人群，5个研究的地区分布有一定代表性，各研究特点及基因型分布，见表1，其中文献将杂合子C188T和纯合子C188C基因型合并作为野生型与突变型T188T进行对比分析。

表1 病例组与对照组CYP2D6 非T188T单核苷酸基因多态性与肺癌关系

分别对病例组和对照组CYP2D6非T188T单核苷酸基因多态性与肺癌易感性关系进行Meta分析，结果显示：不考虑是否吸烟时，5个研究的异质性检验结果具有同质性(Q值=0.32，df=4，P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模型进行合并效应量的分析，OR合并=1.59，95%CI为1.25～2.01，病例组与对照组非T188T基因型差异有统计学意义(Z =3.80，P<0.05)，非T188T基因型与肺癌呈正相关，提示非T188T基因型是肺癌发生的危险因素，突变型T188T成为保护因素，而降低肺癌发生的易感性。

发表性偏倚的评估，采用绘制漏斗图评价，由于纳入的研究数量较少，样本量小的研究精度低，分布在漏斗图底部，样本量较大的研究精度高，分布在漏斗图顶部，向中间集中，基本对称，无明显发表性偏倚，但纳入的研究存在样本量少的问题。

3 讨论

吸烟和环境化学致癌物是肺癌的主要诱因，它们多为间接致癌物，需经Ⅰ相酶如细胞色素P450代谢活化生成终致癌物，与DNA等生物大分子结合并启动致癌过程，CYP2D6为肝脏中重要的Ⅰ相代谢酶，参与烟草中特异性亚硝胺类及烟碱的代谢，由于其对环境致癌物的生物转化作用决定了个体对肺癌的易感程度[9]。CYP2D6表型和基因型有显著的种族差异，亚洲人常见的单核昔酸多态之一是CYP2D6外显子1 C188→T 突变，造成Pro34被ser氨基酸取代，导致编码的酶不稳定，降低CYP2D6 的活性，减少对前致癌物的代谢，从而可能影响个体肺癌易感性。利用病例对照研究方法和PCR-RFLP技术，分析遗传变异在病例与对照中的分布差异，进行肺癌的遗传关联性研究，筛选肺癌高危人群的易感基因[12]。本研究通过对中国河南、四川、江苏、北京、广东5地区人群CYP2D6 C188T位点单核昔酸多态性与肺癌易感性的研究进行了Meta分析，提示携带CYP2D6非T188T基因型的个体属肺癌高危险人群，突变型T188T基因型在肺癌发生中可能作为保护因素而降低肺癌的易感性。

Meta分析通过增大样本含量，减少随机误差所致的差异，从而增大了检验效能和效应量的估计精度。同时探讨多个研究结果间的异质性，将不一致的研究结果进行定量综合，解决了分歧问题，通过该研究了解了肿瘤遗传关联性研究的常用方法，掌握了Meta分析的基本方法，为进一步分析CYP2D6 C188T位点单核昔酸多态性与肺癌的易感性和吸烟状态的研究打下基础。

参考文献：

[1] 陶恩祥,刘焯霖,邵明,等.中国汉族人细胞色素P450 2D6基因特点研究[J].中国优生与遗传杂志,1998,6(6):16-17.

[2] 燕贞,吴拥军,吴逸明.CYP2D6 C188T单核苷酸多态与肺癌易感性[J].环境与职业医学,2007, 24(2): 167-169.

[3] 陈森清,许林,马国建,等.CYP2D6遗传多态性与肺癌易感性关系的研究[J].肿瘤,2004,24(2):167-169.

[4] 郭占林,周清华,朱文,等.代谢酶CYP2D6基因多态性与肺癌易感性的病例对照研究[J].中国肺癌杂志,2005,8(2):89-94.

[5] Gao Y,Zhang Q.Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese[J].Mutation Research,1999,444 (2):441-449.

[6] 王建华.流行病学[M].第7版.北京:人民卫生出版社,2008:59-72.

[7] 顾艳斐,张树才,赖百塘,等.代谢酶基因多态性与肺癌易感性关系的研究[J].中国肺癌杂志,2004,7(2):112-117.

[8] 王家良.循证医学[M].第2版.北京:人民卫生出版社,2010:54-65.

[9] Zienolddiny S,Campa D,Lind H,et al.A comprehensive analysis of phase I and phase II metabolism gene polymorphism s and risk of non small cell lung cancer in smokers[J].Carcinogenesis,2008,29(6):1164-1169.