人工智能技术评估和预测黄斑水肿的研究进展

张 洁， 李 婧， 闫 慧， 盛敏杰， 李 冰

(1. 同济大学医学院，上海 200092；2. 同济大学附属杨浦医院眼科，上海 200090)

眼底疾病的影像学技术随着科技的发展层出不穷，具体包括眼底超声，眼部CT，眼部MRI，眼部光学相干断层成像(optical coherence tomography， OCT)，眼底照相及眼底血管造影技术。随着各种治疗方法的普及，运用到眼底疾病的人工智能(artificial intelligence, AI)技术也越来越广泛。黄斑水肿(macular edema， ME)是指黄斑区视网膜内细胞外液体的异常积聚，水肿多位于Helen纤维层，也可位于视网膜内核层，视网膜神经节细胞层等。影像学上可以看到距黄斑中心凹1个视盘直径内的硬性渗出或黄斑区内超过50%的视盘面积的片状硬性渗出。发生黄斑水肿的主要病因包括糖尿病、视网膜静脉阻塞、脉络膜新生血管、葡萄膜炎、手术后炎症和肿瘤等，病因的多样化也造成了在诊断上的困难。由于黄斑水肿具有确诊的所需影像学资料复杂、疾病的致盲率高、明确诊断需要专业的临床知识等特点，因此智能化预测和评估黄斑水肿评估具有重要的现实意义。本文将以黄斑水肿为切入点，对AI在黄斑水肿评估和预测中的应用进展作一综述。

1 AI算法在黄斑水肿病情评估和预测中的主要研究方法

近年来，眼科AI进展的重点主要在于机器学习、深度学习和卷积神经网络。随着它们的发展，基于AI联合OCT以及眼底照相进行黄斑水肿的诊疗技术也在逐渐成熟[1-2]。机器学习(machine learning， MI)的处理模式是基于其中分类已知的训练数据集来对所收集到的输入图像的数据进行分类，其目的是对于随后尚未见过的数据即新患者进行自动分类[3-4]。另外当所分类的数据变量之间的关系是非线性时，它可以通过线性建模如多元回归分析对病情进行预测评估，但是其缺点在于临床环境中建模的表现往往不佳[5]。

深度学习(deep learning， DL)[6]是一系列计算方法，允许算法通过一大组演示所需行为的示例中学习来进行自我编程，从而消除了必须明确指定规则的条件[7],其可以利用多个处理层来学习具有多个抽象级别的数据[8]。深度学习的方法是使用完整的图像，并将整个图像与诊断输出相关联，从而减少了对“手工设计”图像特征的使用[9-10]，这也造成了其对于数据的依赖性比对于普通机器学习的依赖性更大，因此建立一个全面而详尽的数据库是开展眼科AI研究一个关键因素。DL使用了已开发的用于语义分割的神经网络(如U-Net)对边界和特征级别的分割，这在眼科数据分析领域产生了变革性的影响[11]。具体地说，这些网络已经被训练在OCT和B超上分割视网膜内液体囊肿和视网膜下液体[12]，以此来明确黄斑水肿的情况。

卷积神经网络(convolutional neural network, CNN)作为深度学习中最流行的算法之一，优点在于结构简单和适用范围强[13]。它是一种前馈神经网络，它的人工神经元可以响应一部分覆盖范围内的周围单元，对于大型图像处理有出色的表现，包括输入层、输出层和各种隐藏层以及卷积层、池层和其他用于处理的层[14]。CNN模型可以大量标注图像的同时学习图像特征和训练分类器，通过该模型可以自动学习图像特征的层次结构。对基于自然图像开发的CNN模型，它们的权重可以根据预期工作的特定目的进行调整[15]。此外，它在视网膜解剖边界的分割质量上超过传统方法，临床研究中还使用类似的方法分割眼部OCTA图像以分割中心凹无血管区来确定病变位置[16]。为了解决OCT体积分类问题，研究者还提出了知识转移的概念，即一种基于转移学习的OCT体积和所有眼部B超扫描特征向量的提取方案，然后将它们堆叠在一起，以获得用于分类的OCT体积的二维(2-D)特征图。该方法提高了分析的自动化程度，研究者也获得了比较客观的结果，并且在一定程度上提高了三维OCT图像的可达性[17-18]。

2 AI在黄斑水肿筛查和诊断中的应用

黄斑水肿的检测方法依赖于眼底检查，眼底照相，荧光素眼底血管造影术(fluorescein fundus angi-ography, FFA)，OCT和眼底超声。其中，眼底照相由于其便携性，易于保存和操作简单等特点被广泛用于基层医院的筛查和远程医疗，但其缺点在于正确率不高，由此发展出了OCT扫描技术，并且随着科技进步，OCT扫描技术不断更新换代，所显示的内容也越来越清晰和精确。临床上，研究者基于OCT图像的表现提出黄斑水肿的三种分型，分别为弥漫性视网膜增厚型(diffuse retinal thickening， DRT)、黄斑囊样水肿型(cystoid macular edema， CME)和浆液性视网膜脱离型(serous retinal detach-ment， SIm)[19]，随后的临床研究也广泛采用该分型体系。随着OCT检查技术的提高，黄斑水肿的分型也被迸一步细化和扩充，后玻璃体牵引型(posterior hyaloidal traction, PHT)(Ⅳ型)和PHT引起的牵拉性视网膜脱离型(Ⅴ型)也成为了新的临床分型[20]。如今，基于SSD-OCT提供的视网膜血流密度以及视网膜形态等一系列量化的指标可以给眼科医生提供更加快捷的参考标准[7]。

从2009年开始，Nayak等[21]通过硬性渗出的特征提取，结合黄斑定位技术，实现了DME自动分级，并且证明了其使用的神经网络分析的灵敏性超过95%，特异性超过100%。李治玺等[22]的横断面研究结果显示，应用相关的AI技术能够实现糖尿病视网膜病变的初筛，并且成功减少了60%的图片分级处理量。但也指出了现阶段的AI的缺陷，主要包括技术上的误差，如： 伪影还有相似的眼部疾病所造成设备分析上的偏差。此外，研究者通过OCT图像以及眼底彩照对黄斑水肿的病灶点进行标记和分类、利用学习过的深度残差神经AI模型对OCT的扫描影像进行整体特征的识别、提取患者的眼部特征并分类，来筛查黄斑水肿，该专利现已授权使用[23]。近些年来，随着深度学习的较高级分支被开发出来，对于黄斑水肿的筛查也越来越细化。研究者通过深度卷积神经网络开发的基于机器的算法作为筛查工具来检测不同类型的糖尿病视网膜病变，并对其是否存在黄斑水肿进行机器识别，并将该结果与相关专家的检查结果对比，该项研究的AUC达到99.2%[24]。最近的一项研究也做了类似的事情，研究者使用低成本的智能手机手持视网膜相机获得的彩色眼底照片通过AI算法进行分析，如果提示疑似黄斑病变的患者则需要接受OCT扫描[25]。整个研究共有366例患者接受筛查，34例疑似糖尿病黄斑水肿患者最终被确诊为糖尿病黄斑水肿患者。

现阶段，黄斑水肿病变的筛查会使整个国家卫生系统不堪重负，而一般的体检基于彩色眼底照片的结果，检测到的糖尿病黄斑水肿假阳性率很高。目前的半自动策略包括AI算法与基于智能手机的视网膜摄像头相集成，可以在眼底相干断层扫描可用性有限的低资源环境下改善筛查质量，从而提高检查的灵敏度，最终有助于解决可预防的失明问题。

3 AI在黄斑水肿治疗中的应用

一些算法能够将黄斑水肿的病因归结于特定的疾病，这大大提高了临床医生精准治疗的效率[26]。另外在临床治疗中，黄斑水肿的严重程度指导眼科医生的临床用药和手术操作，比如常规的抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)治疗主要基于对黄斑水肿液体量和部位的初步判断和在治疗后患者再适应的评估。Schlegl等[27]建立了一种全自动检测和量化常规OCT图像上黄斑水肿液体的方法，并对该模型进行了验证。结果表明新设计的基于深度学习的全自动诊断方法对所有3种黄斑病变的视网膜厚度检测和量化都达到了最佳的准确率。这一改进大大提高了检测黄斑水肿活动性的精准度。在一项基于智能手机的离线AI系统的分析的黄斑水肿的OCT图像的模型中提到，使用AI可以为偏远地区患者提供更加系统的治疗分析[28-29]。

4 AI在黄斑水肿病情监测中的应用

对于黄斑水肿的病情监测，在现阶段的临床治疗中主要采用随访观察眼底照相和眼底影像的方法，但对于一些视力障碍或者视野受损的患者来说，定期的检查于他们而言是一种负担，基于AI的病情随访或许在未来可以成为这部分患者的福音。现阶段大部分的AI主要结合的是黄斑水肿的病理基础和解剖条件，以此来判断疾病的分型，预后以及相关的治疗方案。而Etheridge等[31]开发了一种基于机器学习的能够对黄斑水肿的程度进行定量描述的半自动算法，来评估使用抗VEGF治疗后的视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿患者的光谱域光学相干断层扫描(spectral domain optical coherence tomography， SD-OCT)的区域，所评估的椭圆形区域(EZ)的结果显示该算法与人工测量值相似。该算法可以应用于之后的视网膜形态的定量评估，使得临床预测患者黄斑水肿发生的可能性时有一个比较准确的数字评估方式。

在病情监测方面，检测眼部生物标志物的水平已经在临床上应用。对于影像学融合生物标志物方面，史雪峰等[32]分析了SD-OCT成像的相关影像细节并且将其与糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema， DME)的发生机制结合起来，明确了更多在影像条件下的DME相关生物标志物(包括视网膜内层组织紊乱和光感受器细胞破坏)，这些有望以后对于AI算法的改进提供帮助。此外，在某些资源有限的情况下，非中心受累的DME可能不能保证转诊至眼科医生。用于糖尿病黄斑水肿管理的AI现在能够在适当的时间识别相关患者，并在正确的地点进行管理(社区眼科诊所与专科眼科诊所)，以改善护理和结果[33]。针对偏远地区的患者，对于黄斑水肿的护理和临床转诊，研究者还开发了一种可以远程进行监测指导的系统。

5 AI在黄斑水肿的病情预测中的应用

现阶段对于黄斑水肿的预测主要还是通过相关的影像学指标和细胞因子，于黄斑水肿的病情而言，最直观的表现是视网膜中央凹的厚度与OCT上观察到的形态改变，而这些也与视力预后有明显的相关性。Sun等[34]提出了一种提出了一种OCT体积分类的通用框架，这种方法能够自动，高效，高精度地对OCT体积进行分类，用于黄斑疾病的自动识别。模型通过CNN模型作为B超特征提取器构造了OCT体积的二维特征图并经5次交叉验证，得出的模型平均AUC达到了98.17%，灵敏度为99.26%，特异度为95.65%。这也为日后临床中进行黄斑水肿的预测提供了一种方式。此外，对于黄斑水肿厚度的量化可以很好地解释病情的预测发展的情况。临床上还可以发现，液体的具体位置在视网膜内和视网膜下与患者的临床症状和疾病的预后表现有很大的相关性，因此人工算法可以对于黄斑水肿的液体量和分布进行评估，以此来作为病情预测的一个关键因素[35-37]。另外，关于研究较多的包括影像学上高反射灶，视网膜层间液体积聚于视网膜下形成视网膜下液而致浆液性黄斑脱离的影像学表现，有学者还将其与相关的细胞因子结合起来分析患者的预后，研究通过卷积神经网络结合基本的氨基酸序列来预测蛋白质功能，其主要预测的两种蛋白质是促炎细胞因子和抗癌肽，并且对于促炎细胞因子预测的AUC达到82%，在黄斑水肿的发生中相关的促炎因子起到很大的作用，因此它的表达水平的预测对于知晓病程的进展有很大的益处[38-39]。随着将来更多的标志物的加入，基于AI影像学的对黄斑水肿病情的预测系统将会被进一步开发出来。

6 展 望

近些年来关于黄斑水肿在影像学上的生物标志物的研究层出不穷，主要包括玻璃体黄斑界面异常、内层视网膜结构紊乱、视网膜内节-外节连续性破坏、外界膜连续性破坏、外层视网膜管型、高反射点、视网膜内囊样积液、中心凹下神经视网膜脱离、低光学反射点、中心凹下脉络膜厚度改变、脉络膜血管指数变化等。这些改变与黄斑水肿的诊断预后以及疗效的评价都息息相关，由此将这些评价指标结合起来进行综合分析或可成为将来影像学AI评估和预测的一个热点方向。

现阶段虽然AI研究的如火如荼，但是在黄斑水肿的领域还有几个亟待解决的问题。(1) 各国对于黄斑水肿的分级标准的不一致，因此难以做出一套拥有通用标准的算法方案。(2) 由于黄斑水肿这一病种需要输入大量的眼底彩照和OCT影像图片进行机器学习，需要有足够的数据集，而现阶段的训练数据集主要来自于同质人群，使用视网膜图像进行的AI训练和测试通常会受到许多变量的影响，包括视场宽度、视野、图像放大倍数、图像质量和参与者种族等。在图像捕获硬件方面的优化使数据集多样化可能有助于应对这一挑战[40]。(3) 基于AI的机器学习免不了一些误诊现象的出现，还需要临床医生的进一步核验。因此现有的算法主要是基于黄斑水肿的筛查和分诊，对于疾病的预测和预后的评估领域还有欠缺，但是随着更多实验数据的加入以及AI技术的不断完善，很难相信AI技术在黄斑水肿的评估和预测方向上没有光明的未来。