善胃系列方分阶段辨治胃癌前病变的临床疗效观察

张月林,苗嘉萌,张 泽,袁红霞

张月林,苗嘉萌,天津中医药大学研究生学院 天津市 301617

张泽,贵州中医药大学研究生院 贵州省贵阳市 550312

袁红霞,天津中医药大学管理学院 天津市 301617

0 引言

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是指以胃黏膜的慢性炎症和固有腺体萎缩为病理改变,为胃部疾病炎-癌转换中重要的一环[1].胃癌前病变(precancerous lesion of gastric cancer,PLGC)是一种具有恶性转化倾向的胃黏膜病理改变,包括肠上皮化生(metaplasia,IM)和异型增生(Dys),异型增生,又称上皮内变(neoplasia,IN)[2].PLGC常在慢性萎缩性胃炎的基础上发展变化而来,因此CAG与PLGC均是目前公认的胃癌前期状态.由慢性浅表性胃炎→胃黏膜萎缩→肠上皮化生→异型增生→胃癌的发病模式已得到学术界广泛认可[3-6].

袁红霞[7-10]提出PLGC中医症候演变理论,根据正、邪、虚、实的相互关性,将本病分为三期分阶段论治,并创立了对应的善胃Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ方.袁红霞临床结合患者症状与胃镜病理诊断,以分期论治理论为指导,应用善胃系列方治疗PLGC收效显著.此外,根据前期实验研究,善胃Ⅰ号方[7]可通过抑制NHE1蛋白在胃黏膜的表达,降低PCNA的表达,调节细胞的分裂周期,抑制细胞增殖;同时能降低胃液pH值,有效维持胃内酸性环境,保持胃内环境的稳定[11];还能促使Bax蛋白的表达,降低Bcl-2蛋白的表达,在一定程度上诱导增殖细胞的凋亡[12].从而有效抑制PLGC的细胞增殖与扩散,起到阻断或逆转PLGC进展的作用;善胃Ⅱ号方能提高胃黏膜组织中P16蛋白含量、抑制rasP21蛋白的活性,提示善胃Ⅱ号方可能存在调控抑癌基因及原癌基因的靶点;同时,善胃Ⅱ号方可能具有逆转胃黏膜肠化或异型增生的作用,抑制胃黏膜过度增殖,防止细胞失控性生长的作用[9].善胃Ⅲ号方可能通过调控Bcl-2蛋白的表达,促进Bax蛋白的生成,预防和抑制肿瘤细胞增殖与扩散,从而起到阻断或逆转PLGC进展的目的[8,13].善胃Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ方均能在不同程度上降低PLGC患者胃黏膜的EGF、EGFR、TGF-α的表达水平[14,15],从而起到阻断或逆转PLGC进展的作用.在前期实验和临床研究的基础上,本研究通过分期分组,以胃镜及病理结果、临床症状改善情况、胃蛋白酶原的表达情况等为观察指标,从更全面、更科学的角度评价善胃系列方的临床疗效,为PLGC的中医药临床治疗提供新的思路.

1 材料和方法

1.1 材料 收录2018-01/2019-06就诊于天津中医药大学附属保康医院、天津市南开医院消化科、名中医工作室确诊为PLGC的患者.本研究为多中心临床试验,考虑研究病例纳入、研究周期、经费等问题,结合“优效性临床试验”要求,最终确定纳入受试者150例.受试者按中医辨证分型与疾病分期标准分为三组(三期),每组50例,运用SPSS 22.0统计软件,按照病例分配数及1:1分配比例生成随机数字分组表,按预期病例数进行分配,其中治疗组25例,对照组25例.该表由独立于本研究的研究人员进行妥善保管,临床研究者负责试验过程中申请随机号.临床医生根据随机号发放受试药物(药物号与随机号统一),准确记录患者的随机号.

本研究基于天津市科委课题,立项已经专家论证,并通过天津市南开医院伦理委员会审查(批件号:B2017-231-7).

1.1.1 诊断标准:主要从临床症状、胃镜、病理三方面联合诊断.以消化道内镜病理组织检查为诊断金标准,将5个组织变量(黏膜炎症、活动度、萎缩、肠化生、异型增生)分别量化为4个等级(无、轻、中、重度)进行考量.

1.1.2 中医四诊信息采集:采集患者临床信息,基本内容包括:一般情况;西医内镜、病理检查;中医四诊,其中有关中医症候描述共计120项;中医诊断.调查人员均为中医内科学脾胃病专业研究生,且经过统一培训,指导患者填写PLGC中医门诊问卷,收集信息,最终在两名主治以上职称中医师指导下诊断中医证型.

1.1.3 中医诊断分期分型:各证型确诊标准为:具备至少三项主症,舌脉基本符合;具备主症两项和次症至少两项,舌脉基本符合;以上条件具备任意一条即可.

PLGC分期:袁红霞在前期临床实践基础上,总结出本病病证演变规律,将PLGC分为三期:早期病性属实属热,病机关键为血瘀热毒,胃镜(病理)表现为炎症细胞浸润,腺体萎缩及伴轻度肠化/异型增生病变程度较轻;中期病性属虚实错杂,病机关键为阴虚有热,胃镜(病理)常表现为腺体萎缩及伴中度肠化/异型增生病变;后期病程迁延,病情发展,瘀热留滞日久,耗伤正气,因实致虚,以虚为主,病机关键为气阴两虚夹瘀,胃镜(病理)常表现为腺体萎缩及伴重度肠化/异型增生病变.即为:热毒血瘀型(早期)、阴虚内热型(中期)、气阴两虚型(后期).

1.1.4 纳入及排除标准:纳入标准:符合上述PLGC诊断标准者;年龄在30岁-75岁之间,性别不限.依从性好,签署知情同意书.排除标准:合并消化道溃疡,药物性食管炎等消化道器质性疾病者;可能伴有其他对试验药物有禁忌或影响疗效观察的疾病者;具有严重的原发性疾病或其他影响生存的重大疾病者;妊娠和哺乳期妇女.精神或法律认定的残疾患者;怀疑或确有酗酒、药物滥用史;依据研究人员的专业判断,具有降低入组可能性的不确定因素或使入组复杂化的其他病变,如工作环境经常变动等易造成失访情况者;已知对该类药物或其组成成份过敏及过敏体质者.

表 1 各组患者胃镜疗效评价(n =25)

1.1.5 剔除及脱落标准:剔除标准:未按照标准服药或服用其他影响疗效评价者;发生严重并发症或特殊情况不宜继续接受试验者.脱落标准:自行退出试验者.

1.2 方法 本研究分组主要依据中医证型,以胃镜、病理作为参考,以探究PLGC病理分级与中医症候的相关性.

1.2.1 治疗组:(1)早期组:予善胃Ⅰ号方(丹参20 g,三棱10 g,莪术15 g,片姜黄10 g,土鳖虫10 g,半枝莲30 g,白花蛇舌草30 g);(2)中期组:予善胃Ⅱ号方(天花粉20 g,玉竹20 g,女贞子15 g,墨旱莲30 g,芍药15 g,重楼10 g,蒲公英30 g,夏枯草30 g);(3)后期组:予善胃Ⅲ号方(白人参5 g,太子参 20 g,黄精20 g,生黄芪 30 g,石斛 10 g,鳖甲10 g,玄参15 g,莪术 20 g,仙鹤草 30 g).日1剂,分早晚各一次服用,每次100-200 mL.(药物制备:本研究所用善胃系列方中药颗粒剂统一委托四川新绿色药业科技发展股份有限公司制备).

1.2.2 对照组:各期对照组分别予以胃复春片联合叶酸片治疗.胃复春片(胡庆余堂药厂生产)每次4片,每日三次;叶酸片5 mg/次,3次/日.服法:饭前口服,温水送服.两种药物服药间隔30 min.疗程共计24 wk.受试者纳入本次研究观察前,必须停服其他治疗慢性胃炎的药物1 mo.研究期间不得长期合并服用可能对本次治疗有影响的药物.

1.2.3 评价指标:(1)一般资料;(2)胃镜积分、病理积分、血清蛋白酶原检测、症状积分、安全性检测(入组前4 wk内记录一次,治疗24 wk后记录一次),开始治疗后第7、14、28、56、84、112、140、168天分别对受试者的中医症候、不良反应、合并用药等进行记录;(3)症状学疗效评价标准:以胃痛、胃痞、嘈杂为主要观察指标,从4个维度进行积分统计,以打嗝嗳气、烧心反酸、口渴咽干、纳呆食少、大便情况(便干、便溏、便黏、正常便)为次要观察指标.统计得分:①临床痊愈:主要症状、体征消失或基本消失,疗效指数≥95%;②显效:主要症状、体征明显改善,70%≤疗效指数＜95%;③有效:主要症状、体征明显好转,30%≤疗效指数＜70%;④无效:主要症状、体征无明显改善,甚或加重,疗效指数＜30%.总有效率=(痊愈人数+显效人数+有效人数)/总人数(注:尼莫地平法计算:疗效指数=［(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分］×100%).

统计学处理使用SPSS 22.0统计软件进行数据处理.计数资料采用χ2检验.计量资料符合正态分布的采用t检验,用mean±SD描述;不符合正态分布的用非参数检验.等级资料用秩和检验.P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果

各期各组受试者的性别、年龄、病程分布结果均无统计学意义,具有可比性.

2.1 胃镜疗效评价 同期两组患者比较,各期治疗组临床痊愈率及总有效率均优于对照组(P<0.05),说明治疗组药物可明显改善患者中医临床症状,见表1.

2.2 病理积分比较 病理积分各期各组比较结果差异不同(按中医症候分组),三期治疗组前后自身比较均具有统计学意义(P<0.05),分别见表2-4.治疗前后病理图片见图1.

2.3 PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ结果比较 本试验使用双抗体夹心免疫检测法检测血清PGⅠ、PGⅡ的水平.各期各组组间比较PGⅠ水平均升高(P<0.05);PGⅠ/PGⅡ水平各期各组治疗前后自身比较有统计学差异(P<0.05),治疗后治疗组与对照组比较有统计学意义(P<0.05),见表5.各治疗组治疗前后PGⅠ/PGⅡ结果阳性率比较,治疗后治疗组和对照组比较有统计学意义(P<0.05),见表6.

2.4 中医症状疗效比较 中医症状疗效比较治疗组优于对照组(P<0.05),同期各组自身比较(P<0.05),见表7.

2.5 治疗全程疗效比较 (1)早期组治疗前和治疗后第7天疗效,治疗组与对照组疗效无明显差别;治疗后第14、28、56、84、112、140、168天,疗效差别明显,治疗组疗效较对照组明显.总体观察治疗组曲线下降趋势较对照组明显.(2)中期组治疗前和治疗后第7天疗效,治疗组与对照组疗效无明显差别;治疗后第14、28、56、84、112、140、168天,疗效差别明显,观察组疗效较对照组明显.总体观察治疗组曲线下降趋势较对照组明显.(3)中期组治疗前和治疗后第7、14天疗效,善胃Ⅲ号方与胃复春联合叶酸组疗效无明显差别,疗效相当;治疗后第28、56、84、112、140、168天,疗效差别明显,观察组疗效较对照组明显.总体观察治疗组曲线下降趋势较对照组明显.见图2.

表 2 早期组治疗前后病理积分比较(分,mean±SD)

表 3 中期组治疗前后病理积分比较(分,mean±SD)

表 4 后期组治疗前后病理积分比较(分,mean±SD)

2.6 安全性观察 患者在服药期间,无一例出现过敏反应,后期治疗组与对照组有1人出现轻度偏头痛及腹泻,未做处理,后自行缓解.两组患者治疗前后血、尿、便常规、心电图、肝肾功能检查均未出现明显异常.

3 讨论

PLGC病因病机复杂,病程较长,缠绵不愈,癌变率高达2%-7.3%[16],严重影响了患者的工作和生存质量,也给患者带来了巨大的精神压力和经济负担.如何延缓PLGC的病理学进展、逆转胃黏膜萎缩、预防其向胃癌发展成为临床治疗本病的重点和难点[17].

目前普遍认为,PLGC的病因主要包括感受外邪、饮食不节(洁)、情志失调、禀赋不足等,主要的病理产物为热毒、痰湿、气滞、瘀血等,发病关键在于病理产物互结积聚中焦,致使脾胃失养、胃络受损,进而诱发胃黏膜肿胀、组织增生而发为本病.疾病属性为本虚标实,本虚以脾胃气虚和/或阴虚为主,标实则有热毒、痰湿、气滞、血瘀等,且多呈夹杂之势.在PLGC中医药治疗上,医家学者多以辨证分型为基础,以基本方对症加减治疗,目前尚未有分阶段与辨证论治结合的报道出现,缺少对本病进展过程的线性认识.袁教授认为PLGC的演变规律为:早期以血瘀热毒为主,胃镜显示有炎症细胞浸润,肠化和/或异型增生程度较轻;中期以阴虚内热为主,胃镜提示萎缩性胃炎,伴轻、中度肠化和/或异型增生;后期以气阴两虚为主,多夹瘀,胃镜提示腺体萎缩及肠化和/或异型增生程度较重.并总结运用善胃系列方分期论治PLGC在临床上取得了确切的疗效.通过研究结果可以看出,善胃系列方在改善患者病理总积分和异型增生较对照组(胃复春合叶酸)效果显著,说明善胃系列方分阶段合辨证论治PLGC较单纯辨证治疗PLGC效果显著.善胃Ⅰ、Ⅱ号分别针对早、中期组在缓解炎症方面均较对照组显效良好;善胃Ⅱ、Ⅲ号分别对中、后期组活动度方面较对照组疗效显著,差异均具有统计学意义(P<0.05),这与PLGC的病情演变规律恰相

一致,证明了善胃系列方分期辨治PLGC的有效性.但在肠化生方面治疗组与对照组比较无明显差异,但均有改善,可能仍需加大样本量,进行深入研究.

表 5 各组治疗前后PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ结果(mean±SD)

表 6 治疗前后PGⅠ/PGⅡ阳性检出率情况(n =25)

表 7 中医症状疗效比较(n =50)

图 1 食管黏膜病理图.A,B:早期组治疗前、后;C,D:中期组治疗前、后;E,F:后期组治疗前、后.

图 2 治疗后各组症候积分趋势图.

善胃Ⅰ号由丹参、三棱、莪术、片姜黄、土鳖虫、半枝莲、白花蛇舌草组成,能活血化瘀,清热解毒而不伤正,消肿散结,驱邪而固本,可有效预防胃癌的发生;善胃Ⅱ号由天花粉,玉竹,女贞子,墨旱莲,芍药,重楼,蒲公英,夏枯草组成,方中重用甘润之药,滋养胃阴以治其本“虚”,又有活血化瘀药以清其“实”,同时佐以辛苦寒之夏枯草,清热散结,如此则虚实同调,补泻兼施,养阴清热而不伤正,扶正以驱邪;善胃Ⅲ号由白人参、太子参、黄精、生黄芪、石斛、鳖甲、玄参、莪术、仙鹤草组成,用药以益气养阴而补“本虚”,又兼活血解毒、清热消痈以治“标实”,补虚为主,泻实为辅,虚实并调,标本兼顾.

胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)是胃蛋白酶的前体[18],根据其生化性质和免疫原性将其分成胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)和胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)两型,PG水平反映了不同部位胃黏膜的形态和功能:PGⅠ是检测胃泌酸腺细胞功能的指针,胃酸分泌增多PGⅠ升高,分泌减少或胃黏膜腺体萎缩PGⅠ降低;PGⅡ与胃底黏膜病变的相关性较大(相对于胃窦黏膜),其升高与胃底腺管萎缩、胃上皮化生或假幽门腺化生、异型增生有关;PGⅠ/Ⅱ比值进行性降低与胃黏膜萎缩进展相关.因此,联合测定PGⅠ和PGⅡ比值可起到胃底腺黏膜“血清学活检”的作用[19].通过其血清测量值的不同,在各胃部疾病中均有不同程度的改变,为临床提供可靠的诊断价值.本次研究发现,患者入组时的PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ结果均有不同程度下降,阳性率为分别为24.11%和35.13%,略高于文献报道血清胃蛋白酶降低趋势,提示黏膜腺体分泌功能下降.部分样本阳性率差异不显著,可能是与样本量少,病变情况局限有关,后期可加大样本量,将血清PG作为PLGC随诊的一个辅助检测指标,可控性较强.

4 结论

综上研究结果,充分证实了运用善胃系列方分期分型论治PLGC有显著的临床疗效,可不同程度的减轻病理改变,改善中医症候,降低复发率,值得进一步研究及推广应用.分阶段合辨证论治PLGC在临床诊疗中有一定的必要性和可行性,但仍需大量的临床及实验研究.

文章亮点

实验背景

胃癌前病变(precancerous lesion of gastric cancer,PLGC)是临床上常见的消化系统疾病,中西医结合治疗时目前的发展趋势,但没有形成西医精准诊断和中医分阶段治疗的协作方案.通过二者结合,探索它们之间的相关性,为临床诊疗提供客观依据.

实验动机

通过现代医学精准诊断技术与中医分阶段治疗相结合,探究善胃系列方治疗PLGC的临床有效性,以探究分阶段辨治PLGC的必要性,同时为临床诊疗提供参考.

实验目标

通过结合胃镜精检技术,运用善胃系列方分阶段辨治PLGC,发现其较单纯治疗效果好,这为临床医师诊治PLGC提供了新的思路和方法.

实验方法

临床收治150例PLGC患者,按其疾病分期和中医辨证分型标准,分层随机分为治疗组和对照组各25人,分别予善胃系列方、胃复春联合叶酸治疗24 wk.从治疗前后的相关指标比较其疗效.目前未见其他类似报道,有创新性.

实验结果

经治24 wk后,三期治疗组胃镜下显效率均高于对照组(P＜0.05);同期组间对比,在不同维度存在统计学差异.三期治疗前后组间比较,在病理总积分、炎症、异型增生三方面差异均具有统计学意义(P＜0.05).治疗后各组PGⅠ值均有不同程度的升高.各组治疗前后自身对照,结果均具有统计学差异(P＜0.05).治疗前,三组PGⅠ/PGⅡ结果组间比较,差异无统计学意义(P＞0.05),治疗后,各组 PGⅠ/PGⅡ结果不同程度升高,早期组、后期组存在统计学差异(P＜0.05),各组治疗前后自身比较,差异均具有统计学意义(P＜0.05).各治疗组改善血清胃蛋白酶原阳性率效果显著(P＜0.05).

实验结论

善胃系列方针对不同阶段的PLGC患者有临床疗效,证实了分阶段合辨证论治PLGC的必要性和可行性.

展望前景

分阶段合辨证论治PLGC具有积极意义,善胃系列方分阶段辨治PLGC有临床疗效,我们下一步的方向是将该方进一步研究及推广应用.