缺血性脑卒中二级预防药物对消化系统损伤的研究进展

魏志强

魏志强, 天津医科大学第二医院神经内科 天津市 300211

0 引言

脑卒中是造成我国居民死亡的首要原因,并可导致大多数患者遗留残疾.我国在40岁以上人群中患病达1242万人,年发病率为120/10万,缺血性脑卒中年发病高达700多万人次,且患病率以每年8.7%的速率增长[1].国内外研究证据表明,规范的二级预防是降低脑卒中复发率、减少死亡率的最重要手段.主要是促进健康行为和管理健康因素,包括在急性缺血性脑卒中后尽早开始抗栓(抗血小板、抗凝)、他汀类药物降脂、积极控制血压、尽早血糖达标等治疗.但是在这些药物中,尤其是抗栓治疗的药物可导致消化系统损伤,出现消化道黏膜的溃疡、出血,甚至导致死亡.如何平衡缺血性脑卒中二级预防和消化系统损伤的风险是目前讨论的热点.

1 抗血小板药物

在缺血性脑卒中的二级预防策略中,在除外心源性栓塞后,指南推荐在抗血小板药物中可以选用阿司匹林或氯吡格雷[2].但是这两种药物均可造成消化道损伤,增加出血的风险.特别是联合使用这两种药物治疗的患者中,双重抗血小板治疗与大出血和胃肠道出血的早期高风险相关[3].

1.1 血栓素A2抑制剂 阿司匹林可抑制血小板环氧化酶、减少前列腺素(prostaglandin,PG)的生成,也可直接破坏胃黏膜疏水保护屏障,导致黏膜受损.长期服用阿司匹林使消化道黏膜损伤的危险提高,并与剂量相关.小剂量使用阿司匹林10 mg/d即可抑制PG合成,对胃肠道黏膜造成损伤.阿司匹林100 mg/d可使消化道出血的发生率增加1.5倍[4],无症状消化道损伤的发生率也增加4倍[5].国内研究发现,服用阿司匹林的患者,消化道溃疡的发生率为4.79%,其中上消化出血(upper gastrointestinal hemorrhage,UGIB)的发生率为5.30%,消化道穿孔的相对风险甚至达到6.64%[6].共9项长期口服阿司匹林进行心脑血管病一级预防的随机临床实验,荟萃分析显示消化道出血的风险增加1.37倍[7].其中下消化道出血(lower gastrointestinal hemorrhage,LGIB)的死亡率更高.

1.2 血小板二磷酸腺苷受体抑制剂 血小板二磷酸腺苷受体(adenosine diphosphate receptor,ADP)抑制剂,目前临床应用最多的是氯吡格雷,它不会直接造成消化道黏膜损伤,但会促进血管内皮的增生及增加血管前因子,阻碍新生血管的生成,延长黏膜修复时间,并可引起无临床症状的溃疡性出血[8].CAPRIE研究[9]受试者平均随访1.6年,显示氯吡格雷组相比阿司匹林组消化道出血事件降低31.8% (0.7%vs1.1%,P=0.012).但是也有其他一些观察性研究显示氯吡格雷比阿司匹林的消化道溃疡的风险相当或更高[10].多项RCT研究结果显示氯吡格雷分别使UGIB出血风险率增加3.66倍,LGIB出血风险率增加3.52倍[11].

1.3 新型血小板ADP-P2Y12受体拮抗剂 此类药物可与P2Y12受体特异性的结合,达到抗血小板聚集作用.普拉格雷起效快、抗血小板聚集作用强,不受CYP450基因多态性影响[12,13].替格瑞洛为非前体药物,抑制血小板起效更快,并无需经肝酶代谢激活.长期服用普拉格雷或替格瑞洛这两种药物,会使出血的风险平均升高32%,文献报道[14]普拉格雷可升高46%,替格瑞洛则会升高32%致命性出血增加率无统计学意义.坎格雷洛目前只有静脉剂型,半衰期极短,停药30-60 min内60%血小板可恢复正常水平,可以更加安全和方便[15],大出血的发生率与氯吡格雷相似.依诺格雷可直接作用于血小板,无需转换为活性代谢物[16,17],与氯吡格雷比较,在抗血小板聚集作用方面略强,出血事件无明显增加[18].总体而言,新型P2Y12受体拮抗剂在心血管疾病尤其经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)术后的随访中,相比氯吡格雷疗效更优,但在缺血性脑卒中二级预防中会增加出血风险,所以均未受到指南推荐.

1.4 双联抗血小板治疗 在急性冠脉综合征尤其PCI术后的患者,通常使用阿司匹林与氯吡格雷联合作为双重抗血小板治疗.双抗治疗对消化道黏膜损伤以胃体部最多见.与阿司匹林单药相比,双抗治疗可使消化道出血绝对风险增加0.6%-2.0%.双抗治疗致消化道出血多在开始治疗的前30 d,出血几率可达1.3%.有研究发现无论使用何种双联抗血小板治疗,在胃肠道出血患者中,UGIB和LGIB的发生率都是相似的[19].对于既往消化道出血的患者,持续使用双重抗血小板治疗后出现消化道再出血的风险高于任一单药治疗[20].所以CHANCE研究表明[21],对于轻型卒中和短暂性脑缺血发作患者给予双联抗血小板治疗要在24 h内开始,并不超过21 d.

1.5 血小板膜G PⅡb/Ⅲa受体抑制剂 血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂是目前被允许使用的抗血小板作用最强的药物,替罗非班、阿昔单抗和依替巴肽仅被推荐用于ST段抬高型/非ST段抬高型急性冠状动脉综合征接受PCI但未使用氯吡格雷的患者,并限于静脉使用[22].该类药物会引起出血和血小板减少,临床需严密监测.

2 抗凝药物

2.1 维生素K拮抗剂 维生素K拮抗剂,华法林可通过抑制肝脏维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成所需的维生素K环氧化物还原酶达到抗凝目的.在心房颤动多项一级预防心脑血管病的荟萃分析显示,长期服用华法林治疗,可以使脑卒中的患病风险下降68%,病死率下降3%.心房颤动多项脑卒中的二级预防试验已证明华法林可以减少脑卒中的复发率,由12%降至4%.多年临床实践,华法林的抗凝效果早就被证实,但是在药物代谢过程中容易受到多种因素影响(如合用药物及食物、种族、基因多态性等),难以维持稳定的凝血指数,为减少出血还需要频繁监测INR,影响了依从性,达不到治疗水平.长期服用华法林的不良反应的数据显示,年出血风险为1.1%-8.1%,消化道出血风险为5%-15%.

2.2 直接口服抗凝药物 关于达比加群酯(300 mg/d)、利伐沙班(20 mg/d)、艾多沙班(60 mg/d)的出血事件的报告显示[22-28],直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulant,DOACs)较华法林的胃肠道出血率高25%.达比加群酯的4项国际性Ⅲ期临床研究(RE-COVER,RE-COVERⅡ,RE-MEDY,RE-SONATE)的结果显示[23],达比加群酯与华法林比较,总出血率较低,但在胃肠道出血方面有更高的风险.达比加群酯在不同剂量(110 mg/d和150 mg/d)与华法林在预防卒中和血栓栓塞事件获益及出血风险比较,低剂量获益相似风险较低,高剂量获益明显风险相似.而且出血风险和年龄正相关,出血部位以胃肠道为主[28].RE-ALIGN临床试验[29]证实在机械瓣膜置换的患者中达比加群酯较华法林增加了出血的风险,也同时增加了血栓事件.最近一项前瞻性开放队列研究显示,与华法林相比,阿哌沙班降低了大出血、颅内出血和胃肠出血的风险[30].DOACs治疗的患者中UGIB和LGIB的发生率无明显差别,而服用VKA的患者则以UGIB更为常见,其溃疡的发生率为54.1%,而DOACs治疗的溃疡发生率为27.0%,并且有更好的短期预后[31].

3 他汀类药物

高胆固醇血症是缺血性脑卒中重要危险因素之一.强化降脂治疗,尤其降低低密度脂蛋白胆固醇水平,可使脑卒中复发风险获益约16%[2].在2011年的《欧洲血脂异常管理指南》、《美国的全国胆固醇教育计划》以及《中国成年人血脂异常防治指南》中,都推荐他汀类药物在降脂治疗占据重要地位.他汀类药物的不良反应主要发生在肌肉、消化系统、内分泌系统等,较为严重的包括横纹肌溶解与肌病、肝酶异常等,这些不良反应通常为程度较轻、时间较短.汪卫东等[32]的回顾性分析结果显示,他汀类药物引发消化系统不良反应以呕吐及腹痛居多,发生率约为20.2%.患者如果出现黄疸、昏睡、厌食和疲惫,谷丙转氨酶或谷草转氨酶水平高于3倍正常值,同时伴有肝大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长,则提示他汀类药物的肝毒性,需立即停药,并应用保护肝脏类药物.在开始治疗的前4 mo是出现肝损伤的高发阶段,多在停药后数周至6 mo内症状缓解.

4 降压药物

目前我国高血压人群已接近3亿,是脑卒中最重要的危险因素.在急性缺血性脑卒中的患者中,同时合并高血压的高达70%.缺血性脑卒中二级预防中,降血压治疗是重要策略,尤其收缩压降低幅度越大,获益越多,这种获益是来自于降压本身的,所以各类降压药物均可以用于脑卒中二级预防.

4.1 钙离子拮抗剂 具有血管扩张的作用[33],主要不良反应有颜面潮红、胃部不适、头晕、心悸、头痛、周围型水肿、低血压、心力衰竭以及心律失常等[34],胃肠道不适程度通常较轻.

4.2 β受体拮抗剂 主要不良反应有低血压、心动过缓、眩晕、四肢厥冷等,还可产生恶心、消化不良、大便性状改变等消化系统症状.

4.3 其他 血管紧张素受体阻滞剂或血管紧张素转氨酶抑制剂常见不良反应为喉咙发痒、干咳等,这些症状发生的频率约为10%-20%.利尿剂常见的不良反应多为电解质紊乱(低钾血症)、高脂血症、血糖、血钙增高等.4.4 α受体阻滞剂类 常见不良反应是体位性低血压,引起头晕眼花、恶心、心悸.这四类降压药的胃肠道反应均未见报道.

5 降糖药物

糖尿病是缺血性脑卒中死亡或致残的独立危险因素,总体建议HbA1c≤7%.指南尚未推荐某一类型降糖药物在脑卒中二级预防方面更有优势.

5.1 双胍类 该类降糖药的毒副反应主要是二甲双胍相关的胃肠道反应(gastrointestinal adverse events,GIAEs)、肝肾功能受损以及乳酸酸中毒,还有腹泻、恶心、呕吐等,其中腹泻是最常见的,1.2%-5%患者在服用二甲双胍即释片后可出现腹泻症状[35].GIAEs与肠道机制有关系.GIAEs多出现在开始服药的早期(一般是前10 wk)[36].国内报道[37],GIAEs发生率为15%,国外研究发现约30%患者可出现GIAEs,并可导致5%的患者放弃治疗.二甲双胍剂量与GIAEs无明显影响,但为减少治疗初期GIAEs,二甲双胍可在餐时或餐后立即服用,滴定剂量或使用二甲双胍缓释片.

5.2 α糖苷酶抑制剂 该类药物的不良反应主要是胃肠系统紊乱,如腹胀和排气增加,过敏反应、肝损害等

5.3 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 代表药物有吡格列酮、罗格列酮等.这类药物的主要不良反应是体重增加、水肿、胃肠道反应,也有肝功能损害、贫血、心血管系统损害、上消化道出血、皮炎、腮腺肿胀等报道.

5.4 胰岛素促泌剂 包括磺脲类药物和格列奈类药物(包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、瑞格列奈),主要不良反应为:消化系统症状(腹泻、恶心、呕吐、上腹胀满、肝功能损害)、皮肤过敏、低血糖、骨髓抑制、粒细胞减少、血小板减少等.瑞格列奈除消化道症状外最常见不良反应为低血糖等.

5.5 二肽激肽酶-4抑制剂 二肽激肽酶-4抑制剂,代表药物有西格列汀、沙格列汀、维格列汀等.程军等［38］报道了西格列汀引起的不良反应主要造成胃肠系统及皮肤、肌肉骨骼系统损害.

5.6 噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1类似物 噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1类似物(glucagon-like peptide 1,GLP-1)包括艾塞那肽、艾塞那肽长效制剂、利拉鲁肽、LY2189265、阿必鲁肽、利西拉来、他司鲁肽和索马鲁肽,可能通过直接作用于胃肠道或通过中枢神经系统作用于胃肠道发挥抑制胃排空的作用,但这可引起恶心、呕吐等不适,这些不适可随使用时间延长而减弱和缓解,持续时间一般不超过4 wk.利拉鲁肽的延迟胃排空效应具有快速脱敏作用,而艾塞那肽导致血浆中药物浓度迅速增高,延迟胃排空的作用更强且持久,故其胃肠道反应更严重些,有罕见报道急性胰腺炎发生.

5.7 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2抑制剂的代表药物是达格列净、恩格列净,此类药物降糖机制是通过降低肾糖阈,排出尿糖,进而降低血糖.长期使用会影响肾功能并增加泌尿、生殖系统感染的发生率.罕见胃肠道不良反应的报道.

6 总结

缺血性脑卒中二级预防药物中造成消化道出血风险高的主要是抗血小板药物和抗凝药物,特别是在特殊人群,如高龄、幽门螺杆菌感染以及联合应用非甾体类抗炎药、糖皮质激素或吸烟饮酒等不良嗜好人群中风险更高.在《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》、《中国脑血管病一级预防指南2019》中均推荐阿司匹林小剂量使用(75-100 mg/d),并可联用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI)进行防治.对于服用阿司匹林造成胃肠道溃疡出血,专家共识推荐阿司匹林联合PPI继续预防治疗,并不推荐替换为氯吡格雷.Ruiz等[39]的研究结果强化了在完全遵守有效剂量下添加PPI以防止单或双抗血小板治疗引起的UGIB的建议.与单药治疗相比,联合抗血小板治疗或血小板抑制剂和抗凝剂联合用药会增加胃肠道出血的风险.一级和二级预防方案包括根除H.pylori和与PPI的联合用药[40].PPI与抗血小板药物联用可以降低消化道黏膜损伤及出血风险,但应尽量选用不影响CYP2C19代谢的种类,各国指南及共识均指明要避免合用奥美拉唑或埃索美拉唑.研究表明华法林所致出血的发生率和抗凝强度有关,合理的INR强度为2.0-3.0,一旦INRI＞3.0时出血危险可成几何倍数增加.对于华法林抗凝治疗发生消化道出血,经积极治疗后,在7 d后即恢复抗凝治疗与30 d相比,死亡率有降低趋势且出血率无明显差异[41].DOACs通常不需要监测凝血指标,也不应根据凝血指标进行剂量调整.对于沙班类药物监测凝血指标没有临床意义.对于不同剂量达比加群酯尚可监测激活的部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,aPTT),指南指出用量在150 mg/d时,aPTT在40.3-76.4 s相对安全; 110 mg/d时,aPTT在37.5-60.9 s是安全的,当测量值达到上限值的2倍时,提示出血风险增加.而消化道出血事件后恢复抗凝或抗血小板治疗的血管事件和死亡风险较低,再出血风险较高.早期恢复抗凝/抗血小板治疗的益处大于胃肠道相关风险[42].他汀类药物引发胃肠系统不良反应大多为呕吐或腹痛,多症状较轻.降压药物的胃肠道不适程度通常较轻,其中腹泻是最常见的.二甲双胍所致恶心、腹泻等胃肠道不良反应多出现在开始治疗的前10 wk,之后可逐渐耐受.GLP-1类降糖药可导致恶心、呕吐等不适,这些效应随使用时间延长而减弱和缓解,持续时间一般不超过4 wk.所以要加强对脑卒中高风险人群的评估,早期识别消化道损伤的症状,对缺血性脑卒中二级预防治疗药物的使用也会更加科学和合理,达到降到脑卒中复发的目的.