粪弹性蛋白酶1对慢性胰腺炎诊断及临床分期价值的初步研究

毛霄彤 邓顺江 邹文斌 钱阳阳 孙畅 李兆申 廖专

海军军医大学第一附属医院消化内科，上海市胰腺病研究所，上海 200433

【提要】 粪弹性蛋白酶1(FE-1)是由胰腺腺泡分泌的蛋白水解酶，与胰腺外分泌功能密切相关。本研究检测137例CP患者(CP组)和92名健康者(对照组)的FE-1浓度，探讨FE-1对CP诊断和分期的临床价值。结果显示，CP组的FE-1水平明显低于对照组，且与患者的临床分期呈负相关，FE-1诊断CP有较高的灵敏度和特异度，并提高了CP临床分期的准确性。

CP是一种遗传、环境等因素引起的慢性炎症性疾病，病理变化为胰腺实质萎缩、破坏、纤维化[1]。晚期CP患者往往出现胰腺外分泌功能不全，伴随消化不良、脂肪泻、体重减轻等表现,严重影响生活质量。粪弹性蛋白酶1(fecal elastase-1，FE-1)检测是目前常用的评估胰腺外分泌功能的方法，FE-1含量<200 μg/g时提示存在胰腺外分泌功能不全[2]。Schneider等[3]在既往CP分类系统和标准的基础上提出了M-ANNHEIM分类系统，将胰腺内外分泌功能纳入CP的临床分期。本研究检测健康人群和CP患者的FE-1浓度，探究其对CP诊断与临床分期的价值。

1．研究对象：选择2016年1月至2018年6月间海军军医大学第一附属医院消化内科收治的137例CP患者作为研究对象。CP诊断符合2012年我国慢性胰腺炎诊治指南的标准[4]。排除标准：(1)CP急性发作者；(2)有胰腺外伤、胰腺切除及胰腺肿瘤病史者；(3)同时合并其他严重疾患者。选择2018年1月至2018年6月间海军军医大学第一附属医院体检中心体检的92名健康者作为对照组。

2．病史资料收集：记录患者的年龄、性别、病程、体重指数、有无胰管结石、有无糖尿病和脂肪泻等。

3．FE-1测定：收集体检者当天和CP患者入院后3 d内的新鲜粪便样本，保存于-80℃冰箱。使用德国ScheBo.Tech公司的FE-1检测试剂盒(必欧瀚公司提供)，应用双抗夹心的酶联免疫方法检测样本FE-1浓度，严格按照试剂盒说明书操作。最后读取标准品及样本于405 nm波长处的吸光度值(A450值)。绘制标准曲线，计算样本的FE-1浓度(μg/g)。

1．一般资料：137例CP患者中，男性90例，女性47例，年龄18～70岁，平均46岁。病程1～23年，平均5.6年。体重指数16～30 kg/m2，平均21.4 kg/m2。CP合并胰管结石133例次，合并脂肪泻22例次，合并糖尿病42例次。健康对照组92名，其中男性68名，女性24名，年龄21～68岁，平均44岁。

2．对照组和CP组的FE-1浓度：对照组FE-1浓度为741.5(622.6，908.9)μg/g，CP组为88.5(12.0，297.9)μg/g(图1)，CP组的FE-1浓度显著低于对照组，差异有统计意义(P<0.01)。

注：CP为慢性胰腺炎；FE-1为粪弹性蛋白酶1

3．FE-1诊断CP的效能：FE-1诊断CP的ROC曲线见图2，曲线下面积为0.93(95%CI0.89～0.96)，诊断CP临界值为424.8 μg/g，约登指数为70.9%，诊断CP的灵敏度为84%，特异度为87%，准确度为85%，阳性预测值为90.6%，阴性预测值为78.4%。若以FE-1<200 μg/g为临界值[5-6]，本组FE-1诊断CP的灵敏度为66.4%，特异度为95.7%。

图2 粪弹性蛋白酶1的受试者工作特征曲线

3．FE-1检测对CP患者临床分期的影响：因国内胰腺外分泌功能检测尚未普及，本研究通过患者主诉、排便情况和营养状况等综合判断胰腺外分泌功能不全，应用胰酶替代试验性治疗后症状改善进一步证实[7]。参照M-ANNHEIM临床分期标准[3]对患者进行分期，其中Ⅰ期患者64例(46.7%)，Ⅱ期53例(38.7%)，Ⅲ期20例(14.6%)，无Ⅳ期患者。

以FE-1<200 μg/g为标准评估CP患者的胰腺外分泌功能，重新确定CP患者的M-ANNHEIM临床分期，则Ⅰ期患者41例(30%)，Ⅱ期59例(43%)，Ⅲ期37例(27%)。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者FE-1浓度分别为423(308，622)、60.3(12.8,131.5)、9.7(1.9，57.9)μg/g(图3)，FE-1浓度随着分期的增高而下降，3组间的差异以及两两组间的差异均有统计学意义(P值均<0.01)。

注：CP为慢性胰腺炎；FE-1为粪弹性蛋白酶1

将FE-1浓度纳入M-ANNHEIM分期后，改变了52例(38%)患者的M-ANNHEIM分期，其中从Ⅰ期改变为Ⅱ期29例(21.2%)，从Ⅱ期改变为Ⅰ期6例(4.4%)，从Ⅱ期改变为Ⅲ期17例(12.4%)；也就是33.6%患者从原来分期进展为下一期，仅有4.4%的患者从Ⅱ期改变为Ⅰ期，差异均有统计学意义(P值均<0.01)。

讨论CP病理变化为慢性进行性胰腺实质萎缩、破坏和纤维化，继而引发胰腺内外分泌功能不全。胰腺外分泌功能随着病程的发展而加重，CP确诊时的发生率为36%，5年后约为60%，晚期CP可达100%[8-9]。胰腺外分泌功能作为反映胰腺功能的重要指标被应用于各类CP分期[3，10-11]，其检测分为直接试验和间接试验。直接试验是检测胰腺外分泌功能的金标准，其灵敏度、特异度均超过90%[12]。该方法用促胰泌素刺激胰腺分泌后，经内镜逆行胰管插管或十二指肠插管收集胰液，检测胰液中的胰腺外分泌水平。直接试验成本高、患者耐受性差且属于有创性操作，其临床开展受限[13]。间接试验包括粪便脂肪定量、FE-1检测、13C-混合三酰甘油呼气试验等。72 h粪便脂肪定量被认为是评估脂肪泻的金标准，该方法需要收集72 h粪便样本并对其进行存储和处理[14]。弹性蛋白酶是由胰腺腺泡分泌的蛋白水解酶，在肠道中几乎不被分解，与胰腺外分泌功能密切相关。粪便中弹性蛋白酶的浓度约为胰液的5倍，且其检测不受外源性胰酶制剂干扰，口服外源性胰酶治疗患者检测前无需停药[15-16]。FE-1对中重度胰腺外分泌功能具有较高的灵敏度和特异度[16]，且与CP患者的影像学研究结果密切相关[17-18]。与其他检测方法相比，FE-1检测操作简便，适用于CP的筛查和患者的长期随访[7]。

Kamath等[19]发现CP患者FE-1水平随着临床分期的进展而降低。Gullo等[20]发现以190 μg/g为界，FE-1在重症CP患者中诊断灵敏度较高，而在轻、中症CP中灵敏度一般。李兆申等[5]通过对55例CP患者的FE-1检测支持了这一结论。本研究发现以往以200 μg/g为临界值，FE-1诊断CP的灵敏度为66.4%，特异度为95.7%。本研究的ROC曲线分析结果提示，FE1最佳截断值为424.8 μg/g，灵敏度和特异度分别为84%和87%，适当放宽FE-1诊断临界值或有利于提高CP的诊断效能。

M-ANNHEIM分类系统将胰腺内外分泌功能作为重要评价指标纳入CP分期[3]，准确的胰腺内外分泌功能评价是CP分期的重要前提。目前国内已有较为完善的胰腺内分泌功能诊疗体系，而胰腺外分泌功能相关检查的开展仍很有限。临床上往往根据患者主诉、症状及胰酶替代治疗后症状有无改善等综合判断患者是否存在胰腺外分泌功能受损，没有相对客观的评价指标。本研究将FE-1纳入胰腺外分泌功能的评价体系后，38%CP患者的临床分期发生了改变，其中绝大多数患者从原来分期改变为下一期，少数患者从Ⅱ期改变到Ⅰ期，这些分期进展的患者大部分存在胰腺外分泌功能不全，但是仅根据患者的主诉、临床表现等无法做出诊断。FE-1作为一种相对优势的胰腺外分泌功能检测指标对CP诊断和分期有潜在价值，其临床应用或有利于CP及其他胰腺相关疾病的精确诊疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突