胰腺癌的治疗进展

朱惠云 李敏

1海军军医大学第一附属医院消化内科，上海 200433；2美国俄克拉荷马大学健康科学中心，俄克拉荷马州 73104

【提要】 胰腺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其早期诊断和治疗的方法有限，治疗预后欠佳。手术切除是唯一可治愈胰腺癌的治疗方式，但只有少数早期的胰腺癌患者符合手术条件，大多数患者发现时已丧失手术机会。免疫治疗、肿瘤微环境等新方法、新概念的提出，为胰腺癌的攻关带来了曙光。

胰腺癌仍是一种高度致命的恶性肿瘤，预计在未来20至30年内将成为癌症死亡的第二大主要原因。现阶段胰腺癌患者的5年生存率约为10%，80%～85%的患者为不可切除的或转移性肿瘤[1]。即使对于可手术切除的胰腺癌，术后5年生存率仅为20%。在过去的10年中，关于胰腺癌的研究从诊断方法、围手术期管理、放疗技术到晚期胰腺癌的系统疗法均已取得了相关的进展。笔者主要讨论胰腺癌不同治疗方式的应用与前景。

一、胰腺癌的手术治疗

胰十二指肠切除术是唯一一种有可能治愈胰腺癌的治疗方式，手术范围及手术方式的选择取决于肿瘤分期。早期胰腺癌出现淋巴结转移，提示预后不佳[2]，扩大淋巴结清扫术并不能改善胰头癌患者的预后[3]。标准胰十二指肠切除术足以达到治疗胰腺癌最佳治疗效果，患者术后生存率和生活质量与扩大淋巴结清扫术相当。胰头癌患者手术方案的制定应更加灵活，手术范围的确定需综合考量肿瘤的位置和疾病的严重程度。因此，提高胰头癌患者胰十二指肠切除术后总生存率的关键是系统化的综合治疗。

二、肿瘤微环境与靶向治疗

近年来胰腺癌肿瘤生物学研究聚焦于肿瘤微环境[4]。胰腺癌的生物学特征之一为肿瘤被细胞外基质(extracellular matrix, ECM)、免疫细胞、血管和参与构成间质的神经成分包裹。基质活动可能是促进肿瘤进展的保护性反应，基质/促纤维化反应被认为是化疗药物向肿瘤靶细胞传递的主要屏障。胰腺癌组织中胰腺星状细胞(pancreatic stellate cells, PSCs)产生胶原基质。PSCs相关研究的鼻祖Apte教授[5]认为PSCs在胰腺癌的发生发展中起着关键的作用。随后越来越多的研究表明，PSCs参与促进胰腺癌的进展，同时针对癌细胞和重组间质的治疗策略或许能改善胰腺癌临床治疗效果[6]。纤连蛋白(fibronectin, FN)是一种细胞外基质整合素结合蛋白，是胰腺癌基质组成的成分之一。FN在胰腺癌中显著高表达，可通过多种机制促进肿瘤进展、转移以及化疗耐药。FN可将高表达的肿瘤蛋白SPARC转化为抗肿瘤蛋白，诱导肿瘤细胞毒性，是胰腺癌治疗的新靶点。胰腺癌组织乏血供和低灌注的特性阻碍药物的传递，上调胰腺癌中低氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)和促血管生成的VEGF-A蛋白表达可促进分泌的VEGF-A进入肿瘤微环境中[8]。血管生成及其潜在治疗效益在胰腺癌中的重要性目前已在基础和临床研究中得到了探究。VEGF-A表达增高和微血管密度增加提示患者预后差。在胰腺癌小鼠模型中敲除VEGF-A的表达可减小肿瘤体积同时提高生存率。相关临床试验提示靶向治疗抑制胰腺癌组织内血管生成可提高患者生存率。

三、免疫治疗

2013年癌症免疫疗法被《Science》杂志称为肿瘤治疗年度突破。免疫疗法可提高胰腺癌治疗的疗效，此后免疫治疗和免疫调节受到越来越多的关注。胰腺癌的免疫治疗在过去几年内取得明显进展，突显出了良好的临床效果[9]。胰腺癌的免疫治疗策略包括应用免疫抑制剂、治疗性疫苗和联合免疫治疗。疫苗可诱导产生能够识别并杀灭胰腺癌细胞的特异性T细胞。然而肿瘤微环境屏障可抑制T细胞浸润进而影响其功能发挥，相关机制有待进一步研究。肿瘤内异常功能T细胞(衰竭T细胞)可作为免疫失效标志细胞，用以描述胰腺癌中不同细胞的免疫抑制效应和分子通路。目前，免疫抑制剂联合化疗、放疗或抗肿瘤疫苗治疗胰腺癌已显示出巨大的临床疗效。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)在胰腺癌发生发展中起着重要的作用，TAMs的存在与胰腺癌进展及预后不良相关[10]。近年来TAMs靶向治疗已成为一种治疗胰腺癌的新策略，TAMs通过提高T细胞免疫应答，或可成为解决肿瘤细胞化疗耐药的新方法。此外，随着更多胰腺特异性抗原被发现，免疫疗法和联合疗法有希望提高胰腺癌的临床疗效。

四、新型治疗靶点

标准的化疗和放疗对胰腺癌患者的预后没有显著的改善。在过去的几十年里，胰腺癌的治疗以化疗为主，化疗方案主要是吉西他滨和以吉西他滨为基础的联合治疗，但效果不尽如人意。由于胰腺癌组织乏血供的特点，肿瘤微环境和细胞外基质包绕肿瘤细胞，阻断化疗药物向癌组织输送，进一步削弱了传统化疗疗效。因此，寻找胰腺癌新型分子标志物和治疗靶点，为进一步诊断和治疗提供依据已迫在眉睫。分子标志物等位基因特异性失衡突变(mutant allele specific imbalance, MASI)和生物标志物在胰腺癌的进展和治疗指导中具有一定的影响[11]。在许多癌症中，MASI是预后不良的标志。MASI伴随野生型等位基因的丢失可促进肿瘤的恶性增长。有证据表明，KRAS基因突变与胰腺癌转移密切相关。另外，作为生物标志物，胰腺癌的不同生物特性可用于胰腺癌患者的分类，从而采取更加有效的个性化治疗方案。作为提高早期诊断率的方法之一，分析胰腺癌相关可控和不可控危险因素也是必不可少的。通过大数据和人工智能分析制定针对高危人群的有效筛查和预防策略，有助于胰腺癌的预防和早期发现[12]。

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