胰腺癌合并肿瘤溶解综合征1例及文献复习

田宏 郭晓钟 李宏宇 初晓丽 关琦 刘娟

1沈阳市第四人民医院肿瘤内科，沈阳 110030；2中国人民解放军北部战区总医院消化内科，沈阳 110030

【提要】 肿瘤溶解综合征可发生于各种肿瘤治疗后，尤以对化疗敏感的血液系统及实体肿瘤恶性肿瘤较为常见，病死率较高。肿瘤溶解综合征主要临床表现为高钾血症、高磷血症、高尿酸血症和低钙血症，并伴有肾功能不全、代谢性酸中毒等症状。肿瘤溶解综合征的早期预防对降低病死率非常关键，确诊后应立即开始专科治疗。胰腺癌合并肿瘤溶解综合征发生率低，本文报道1例胰腺癌经化疗后确诊为肿瘤溶解综合征患者，并进行相关文献复习。

肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome，TLS)的概念最早由Cohen等[1]提出。它是各种原因导致的肿瘤细胞大量溶解和破坏，并快速释放细胞内容物，引起代谢异常、代谢产物蓄积和电解质紊乱等的一种严重的代谢紊乱综合征。临床上多以高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症和肾功能不全为主要特征，也可发生心律失常、癫痫发作、痉挛和猝死等，可以出现一个或多个并发症，若未及时发现和诊治，患者病死率较高。TLS可发生于各种肿瘤治疗后，尤以对化疗敏感的恶性肿瘤较为常见，包括白血病、淋巴瘤(Burkitt′s淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤)和某些上皮来源的实性肿瘤(小细胞肺癌、晚期乳腺癌、胰腺癌等)[2]，这些肿瘤患者在接受化疗后可能出现肿瘤细胞大量崩解的现象[3]，其病情迅速进展且不易被发现。因此，TLS的早期诊断及预防治疗对减少肿瘤治疗相关病死率有重要意义。沈阳市第四人民医院肿瘤内科收治1例胰腺癌患者内科化疗后确诊TLS患者，现结合相关文献，报告如下。

一、病例资料

患者女，41岁。因“间断腹痛半年，加重1周”入院。胸部+腹部增强CT见胰头占位，周围渗出改变，胰体增粗；肝内多发占位病变，提示牛眼征；双肺内多发结节，左侧胸腔积液；腹膜后、双侧盆壁、肠系膜内及腹股沟区多发肿大淋巴结。入院体检：体温：36.5℃，脉搏77次/min，呼吸18次/min，血压120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。轻度贫血貌，巩膜无黄染。右肺呼吸音弱，心脏听诊无异常，腹软，肝脏肋下似可触及边缘。血常规：WBC 11.5×109/L，Hb 105 g/L，PLT 400×109/L；生物化学指标：ALT 16 U/L, TBil 4.2 μmol/L，DBil 1.7 μmol/L，AST 37 U/L，LDH 1 000 U/L，BUN 8.52 mmol/L，血肌酐61 μmol/L，血钾4.24 mmol/L，血钠143 mmol/L，血钙2.52 mmol/L，血磷1.21 mmol/L，ALP 60 U/L；尿液检查：pH 5.50，酮体(-)，蛋白质(+)，尿胆原(-)；便常规+潜血(-)。心电图：窦性心律。为明确诊断，先行肝结节穿刺活检，经病理检查及免疫组织化学染色，诊断为胰腺导管腺癌肝转移。完善相关检验及检查后，向患者及家属告知相关诊疗方案，签字后给予GP方案化疗：吉西他滨注射液1.4 g，第1、8天；白蛋白紫杉醇注射液 180 mg，第1、8天。第1天化疗后48 h，患者出现嗜睡、呼吸困难、面色苍白。急查血WBC13.5×109/L，Hb 102 g/L，PLT 369×109/L，ALT 10U/L，TBil 4.3 μmol/L，DBil 2.1 μmol/L，AST 25 U/L，LDH 838 U/L，BUN 27.39 mmol/L，肌酐167 μmol/L，血钾5.0 mmol/L，血钠144 mmol/L，血钙2.62 mmol/L，血磷2.67 mmol/L，ALP 66 U/L；尿液检查：pH 5.0，酮体(-)，蛋白质(1+)，尿胆原(-)；便常规+潜血(-)。心电图示窦性心动过速。即停止后续第8天化疗，同时结合患者病史、症状、体征及用药后出现相关症状，不除外急性TLS诊断。立即给予吸氧、心电监测、增加静脉补液量，给于甘露醇脱水、呋塞米利尿、静脉应用地塞米松、碱化尿液、别嘌呤醇等对症抢救治疗。第10天患者症状逐渐改善，20 d后血常规、生物化学指标恢复至化疗前水平。治疗过程中观察患者症状、体征变化，监测实验室指标，患者病情无反复。

二、文献复习

以“肿瘤溶解综合征”、“胰腺癌”为检索词在万方数据库、中国知网检索，同时以“tumor lysis syndrome”、“pancreatic cancer”为关键词在PubMed数据库检索，剔除重复及临床资料不详病例，最后纳入文献7篇、7例，加上本组1例共计8例。

三、结果

1．临床表现：8例患者均确诊为胰腺癌，其中男性3例，女性5例，年龄40～76岁。5例接受吉西他滨注射液化疗，治疗后3 d内发生TLS，3例未接受化疗，自发性发生TLS。主要症状：腹痛2例；乏力3例；恶心、呕吐2例；呼吸困难3例；肾功能衰竭2例；体重减轻1例；无尿2例。

2．实验室检查及治疗：8例患者均伴有血肌酐水平升高，血钾、血磷、血钙显著升高，多数患者伴有血LDH水平升高(表1)。

3．治疗及随访：8例患者中2例次进行静脉补液，5例次接受别嘌呤醇治疗，2例次接受聚苯乙烯钠治疗，2例未提及治疗过程。2例患者发生肾功能衰竭，4例快速死亡，2例未提及。本例患者经过治疗，症状改善出院，目前仍在随访中。

表1 8例肿瘤溶解综合征患者临床特征

讨论

TLS常见于生长指数高、对化疗药物比较敏感的恶性肿瘤患者，可见于恶性淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、急性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病和慢性粒细胞白血病加速期等血液系统恶性肿瘤；还可见于小细胞肺癌，晚期乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌等实体肿瘤[11]，发生率低于血液系统肿瘤。化疗是导致该病发生的主要因素，也有无任何诱因而发生TLS者，称之为自发性TLS(STLS)。肿瘤负荷过重或敏感化疗1～7 d后较易发生该病，这取决于肿瘤细胞数目、溶解速度和肿瘤对化疗的敏感度，以及患者的基础肾功能状态；化疗前血尿酸水平高、有脱水表现等也易诱发该病[12-13]；肿瘤分期越晚，发生该病的可能性越大。有文献报道该病于放射治疗[14]、皮质类固醇激素治疗[15]、发热等诱发因素出现之后发生；化疗诱导发病的大多数患者都接受了2种或2种以上化疗药物治疗；该病在各年龄段均可发病，不存在种族和性别倾向性[16]。本例患者分期为Ⅳ期，有广泛浸润和转移，对化疗敏感，发生于肿瘤化疗后48 h之内。

肿瘤细胞死亡包括细胞凋亡和细胞坏死。细胞凋亡通过主动清除多余的、衰老的、无功能的、分化功能与机体不相适应的细胞以及潜在的危险细胞等发挥特有的功能，在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着重要的作用。大部分化疗药物就是通过诱导细胞凋亡而清除肿瘤细胞的。常用的化疗药物如烷化剂、蒽环类、抗代谢类以及激素类等都引起细胞凋亡。细胞坏死是细胞受到强烈的化学、物理因素或严重的病理性刺激引起细胞无序变化的死亡过程。当肿瘤细胞高度敏感或化疗药物浓度超过一定界值时，会导致大量细胞坏死，其代谢产物和细胞内的部分有机物质释放后进入血液，引起明显的代谢紊乱和电解质紊乱，最终导致TLS的发生。

TLS典型临床表现为高钾血症、高磷血症、高尿酸血症和低钙血症(三高一低)，并伴有肾功能不全、代谢性酸中毒等其他症状。患者可出现乏力、大汗、疲劳、呼吸加深加快、恶心、呕吐、纳差、嗜睡、昏迷、肌肉痉挛或抽搐，或原有症状急剧恶化及出现各种代谢紊乱的相应表现如少尿、无尿、尿混浊、肾绞痛、抽搐、心律失常(严重者导致心脏停博)等。

TLS发生时，由于大量的肿瘤细胞迅速溶解，造成多种电解质紊乱和器官功能衰竭：(1)高钾血症。大部分钾离子存在于细胞内，肿瘤细胞溶解后钾离子大量释放到细胞外，引起高钾血症；代谢性酸中毒，使K+-H+交换增加，未裂解的细胞中钾离子也可大量进入细胞外，引起高钾血症；肾功能不全使钾排出减少也可导致高钾血症。高钾血症严重者可导致心律失常，甚至心脏骤停。(2)低钙血症、高磷血症。肿瘤细胞溶解后，大量的无机盐释放导致高磷血症，因血中钙磷乘积是一个常数，血磷增高多伴有低钙血症。而磷酸钙在肾小管的沉积又会加重肾功能衰竭症状；低钙可导致抽搐或意识障碍等严重表现。(3)高尿酸血症。人体内尿酸有两个来源，一是从核酸和氨基酸分解而来；二是从食物中核苷酸分解而来。化疗后，大量肿瘤细胞溶解，核酸分解而使尿酸生成大大增多，尿酸以游离尿酸盐形式随尿排出。肾排泄尿酸有赖于肾小球过滤、近曲小管分泌和重吸收，其等电点为5.14，达等电点时，尿酸几乎以游离形式存在和排出，若大量尿酸可致集合管腔内pH值降低，当肾脏不能清除过多尿酸时，尿酸则以尿酸结晶的形式存在而很少溶解，可沉积在肾远曲小管和集合管、肾盂、肾盏及输尿管形成结晶，导致肾小管堵塞而引起肾功能衰竭，表现为少尿、无尿及迅速发展的氮质血症，如不及时处理，病情恶化可危及生命。(4)急性肾功能不全。急性肾功能不全是TLS最严重的并发症，也可导致死亡。个别患者需要进行血液透析治疗。发生肾功能不全与离子紊乱、血容量减少以及尿酸结晶或磷酸钙沉积堵塞肾小管导致肾功能急性损害均有关，是多因素引起的并发症。

目前TLS的分级与诊断标准无国际统一共识，多采用Cairo和Bishop提出的H-G分型，分为TLS实验室诊断标准(LTLS)和临床诊断标准(CTLS)两种[17]。LTLS是指治疗(化疗)开始的3 d前或7 d后出现下列2个或以上的异常指标：(1)尿酸≥ 476 μmol/L(或8 mg/dl)或增加25%；(2)血钾≥6.0 mmol/L(或6 mg/L)或增加25%；(3)血磷，儿童≥2.1 mmol/L或成人≥1.45 mmol/L或增加25%；(4)血钙≤1.75 mmol/L或减少25%。CTLS是指在LTLS基础上合并以下1项或以上临床表现：急性肾功能衰竭(血肌酐≥1.5倍年龄校正的正常上限)、心律失常、癫痫发作、猝死。但是这个定义一直存在争议，有研究报道肿瘤细胞快速增殖及体积迅速增大[18]的恶性肿瘤患者在接受放疗或其他治疗时也可能导致TLS的发生。2004年，Cairo-Bishop修改了H-G分型，并重新定义了LTLS和CTLS ，进行了分级(表2)[16]。

表2 Cairo-Bishop临床TLS分级标准

TLS的早期预防对降低病死率非常关键。发生TLS的高危因素主要从患者基础条件、疾病因素、治疗因素3方面考虑[19]：如患者治疗前是否有低血容量、低钠(实体瘤)、肾损害、高尿酸等基础性疾病；病理类型为Burkitt淋巴瘤、淋巴母细胞瘤、弥漫大细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和对治疗有高反应或增殖率高的实体肿瘤等；肿瘤负荷大(>10 cm巨块肿瘤)、全身广泛转移病变、LDH>2倍正常上限或WBC>25×109/L等。TLS多见于对化疗药物比较敏感的恶性肿瘤患者，常于联合化疗后发生，也可出现在单一细胞毒药物或激素治疗。应用顺铂、阿糖胞苷、依托泊苷和甲氨蝶呤等强烈化疗药物需引起注意。同时应密切监测LDH、尿酸、钠、钾、钙、磷、尿素氮、肌酐等指标。化疗前24～48 h给予大剂量水化(1 000～2 000 ml/d液体)、口服别嘌呤(300～600 mg/d)、碱化尿液等均能预防或减少TLS的发生[20]。

TLS一经确诊应立即开始专科治疗，主要是积极对症治疗，若出现高钾血症(化疗后的12～24 h易出现)，应及时给予葡萄糖酸钙拮抗钾离子对心肌的毒性；为促进钾离子向细胞内转移，可给予高渗葡萄糖加入胰岛素治疗降低血钾；及时纠正水、电解质紊乱及治疗急性肾功能衰竭；降低尿酸等。 本例患者经过纠正电解质紊乱和改善肾功能等积极治疗措施，预后良好。

综上所述，对于TLS，临床医师需加强高危因素的识别，对化疗患者需要监测相关指标；继往有肾功能不全病史的患者或治疗前不明原因血磷和血尿酸水平均增高的患者需警惕TLS的发生；化疗期间出现电解质紊乱患者，应每4～6 h监测离子等指标。早期发现及有效治疗是减少TLS相关死亡风险的重要举措，值得肿瘤及非肿瘤专业医师的高度重视。

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