慢性胰腺炎的内镜治疗研究进展

边颖 杨建锋

1浙江中医药大学第四临床医学院，杭州 310051；2浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院消化内科 浙江省中西医结合胆胰疾病重点实验室，杭州 310000

【提要】 CP是一种由遗传、环境等因素引起的胰腺组织进行性慢性炎症性疾病，因症状顽固，需终身治疗，严重影响患者生活质量。随着内镜技术的不断发展，内镜治疗对CP相关的胰管结石、胰管狭窄、胰腺假性囊肿、胆管狭窄、癌变监测等效果显著，为CP的治疗带来新的希望。

CP是一种以胰腺星状细胞激活为核心的慢性持续性纤维化疾病，通常与饮酒、吸烟或基因突变相关。临床以反复发作的上腹部疼痛，胰腺内、外分泌功能不全为主要表现，可伴有胰管结石、胰腺实质钙化、胰管狭窄、胰管不规则扩张、胰腺假性囊肿形成等，病程迁延不愈，严重影响患者的生活质量和心理健康[1]。CP的治疗方法多种，包括药物治疗、内镜治疗、外科手术治疗。近年来，内镜技术发展迅速，凭借手术时间短、恢复快、创伤小、效果好、费用低、并发症少等优点，逐渐成为CP治疗中不可或缺的一部分。本文就CP的内镜治疗进展做一综述。

一、胰管结石

胰管结石是CP的最常见并发症，且随着CP患病时间的增加而发生率逐渐增加。胰管结石早期可无症状，随着疾病进展，可表现为顽固性腹痛、脂肪泻等症状。胰管结石的内镜治疗需要根据患者具体情况制定个体化方案。

自从1987年第一次采用体外震波碎石术(extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL)治疗CP相关的胰管结石以来，随着技术的进步和操作者熟练程度的提高，ESWL已经成为治疗CP的最主要手段，是目前针对有症状的胰管结石的一线治疗。直径<5 mm的结石或阴性结石，可以直接通过ERCP取出[2]，但当存在>5 mm的胰头或胰体的主胰管阳性结石时，首选ESWL碎石，碎石后可联合ERCP取石[2]。目前已有多项研究证实了其安全性及有效性。我国2016年一项纳入214例CP伴胰管结石患者的大样本前瞻性研究结果显示，ESWL治疗后，分别有72.4%(155/214)和90.8%(188/214)患者实现了主胰管结石的完全清除和内镜下成功减压。同时，在后期随访中，完全疼痛缓解率为71.3%，部分疼痛缓解率24.0%[3]。即使在儿童、老年人等特殊CP患者中，也有前瞻性研究证实了ESWL的安全性和有效性[4-5]。

ESWL并发症主要为术后胰腺炎、出血、感染、穿孔，一般无严重并发症发生。急性胰腺炎为ESWL术后最常见的并发症，但是多为轻症，一般内科治疗即可。目前已有多种办法来预防术后胰腺炎的发生。Qian等[6]一项吲哚美辛预防ESWL术后胰腺炎的随机、双盲对照研究，将纳入的1 370例患者分为吲哚美辛组(685例)与安慰剂组(685例)，结果显示吲哚美辛组的ESWL术后胰腺炎发生率明显低于安慰剂组(9%比12%)，可见吲哚美辛对于预防ESWL术后胰腺炎效果较好。而同时，直肠给予吲哚美辛栓成本低，不良反应少，值得在临床中推广应用。

ESWL术后是否需要ERCP干预以及最佳干预时机是影响胰管结石清除率的重要因素。Guo等[7]根据ESWL和ERCP之间的时间间隔，将患者分成<12 h、12～36 h、>36 h 3组，结果发现对于既往无ERCP干预的胰管结石患者，ESWL后行ERCP间隔时间越长，插管成功率(P=0.004)和结石清除率(P=0.005)越高，且随着间隔时间的延长，成功率显著提高；而对既往有ERCP干预的患者，3组间差异无统计学意义。此研究对于ESWL后再行ERCP取石有一定的指导意义。欧洲胃肠道内镜学会(ESGE)指南推荐在进行ERCP或ESWL取石前，应考虑与预后良好相关的因素，如：在初次检查时没有主胰管狭窄、疾病持续时间短、疼痛性质较轻、无饮酒吸烟史、完全切除阻塞性胰管结石和通过支架植入解决胰管狭窄等[2]。

随着疾病的进展，胰管结石导致胰管压力增加，可合并胰腺假性囊肿(pancreatic pseudocyst，PPC)，往往导致腹痛的反复发生，此时单纯的主胰管引流PPC效果较差。Li等[8]报道一项ESWL治疗胰管结石合并PPC患者的前瞻性随机对照研究，结果显示，单纯胰管结石组与结石合并PPC组的不良事件发生率相似(11.86%比 12.41%，P=0.940)，两组间结石的完全清除率、部分清除率、非清除率差异均无统计学意义(P=0.106)，且随访患者(55/59)中80%以上实现完全及部分疼痛缓解。这为复杂胰管结石的治疗提供了依据。

近年来，胰管镜辅助检查和镜内碎石技术的出现，使胰管结石的治疗方式更加多样化。胰管镜辅助的碎石术分为液电碎石技术(electrohydraulic lithotripsy，EHL)和激光碎石技术(laser lithotripsy，LL)。EHL是利用两个同轴绝缘电极产生高振幅电压波来完成结石的碎裂，而LL是利用具有重复激光能量脉冲的激光束来产生机械冲击波使结石碎裂，虽然原理不同，但两者的技术成功率、碎石成功率均较好。ESGE指南推荐当ESWL存在禁忌证或ESWL失败时，可以考虑使用胰管镜辅助的碎石术[2]。van der Wiel等[9]将EHL作为CP伴胰管结石患者的一线治疗，进行了一项前瞻性的连续性病例研究，结果显示技术成功率达92.3%(24/26)，分别有80%和20%实现了结石的完全和部分清除。一项纳入15个研究的Meta分析结果显示，胰管镜辅助的碎石技术总成功率为90.0%(326/370，95%CI0.866～0.928)，不良反应占总病例的12.1%(43/355，95%CI0.087～0.155)，最常见的并发症为术后急性胰腺炎，其次为腹痛，无致死性的并发症[10]。由此可见胰管镜辅助的碎石术是一项有效且安全的技术，而且具有一次手术中同时碎裂结石、移除结石、解决主胰管狭窄问题的优势，在未来有可能成为替代ESWL的有效手段，但仍需要更多的前瞻性随机对照实验来证明。近期，新型单人操作胰腺镜的出现，特别是2014年新推出的二代Spyglass(Spyglass DS)的出现更丰富了导管内碎石技术。Spyglass可以做到直视下行激光碎石或者液电碎石，然后行网篮取石，在复杂性胰管结石中发挥了越来越重要的作用。一项单中心的研究数据表明，Spyglass治疗复杂胰管结石的碎石成功率高达88.9%(16/18)，并发症发生率为5.6%(1/18)，主要为术后轻症胰腺炎，保守治疗后好转[11]。由此可见，虽然Spyglass存在费用高昂，对操作者熟练度要求高等缺点，但是其对于复杂胰管结石的有效性不可否认，具有良好的临床应用价值。

二、胰管狭窄

胰管的良性狭窄主要是由于CP反复的纤维化和炎症所致。显著胰管狭窄的定义为胰管显著狭窄伴其上游胰管扩张(≥6 mm)，狭窄段置入直径为6 Fr的导管后，造影剂不能从导管旁流出。胰管狭窄会导致胰管内高压，胰液流出受阻从而引起腹痛，因此治疗的主要目的是扩张狭窄，引流胰液，缓解疼痛，延缓阿片类药物的使用。置入塑料支架是主胰管狭窄首选治疗，具有置入成功率高、创伤小、费用低等优点。ESGE指南推荐采用10 Fr塑料支架治疗显著主胰管狭窄，并至少每6个月评估支架通畅情况，因塑料支架容易出现阻塞，症状持续患者可能需要长时间定期更换。对于存在持续性胰管狭窄患者，可以考虑使用多根塑料支架或自膨式金属支架(self-expanding mental stents，SEMS)。一项Meta分析评估了多根塑料支架和全覆膜自膨式金属支架(FC-SEMS)的疗效和安全性，发现两者治疗效果相当，但FC-SEMS不良事件发生率更高[12]。Lee等[13]的研究纳入初始单根塑料支架置入至少3个月后仍持续主胰管狭窄患者，对比FC-SEMS与塑料支架治疗的长期疗效，发现与塑料支架组相比，FC-SEMS组的主胰管狭窄解决率及疼痛缓解率更高(87.0%比42.0%，P<0.001；76.9%比53.7%，P=0.046)，且治疗费用差异无统计学意义(＄1455.6比＄1596.9，P=0.486)，早期并发症发生率相似(38.5%比37%，P=0.902)，但FC-SEMS组支架移位(26.9%)和狭窄复发率(23.1%)较高。说明FC-SEMS在长期缓解胰管梗阻方面效果较好，但是支架移位和狭窄问题需要进一步解决，同时也仍需更多的研究来评估支架留置的时间和适应证。此外，近期还有哑铃型金属支架[14]、改良型一体式金属支架[15]、可生物降解的非覆膜自膨式支架[16]等新型支架的出现，解决了传统金属支架的部分问题，也为胰管狭窄的治疗提供了新的思路。

当CP所致主胰管狭窄，常规ERCP支架置入失败时，可以考虑内镜超声引导下胰管引流术(endoscopic ultrasound guided pancreatic duct drainage，EUS-PDD)，目前这项技术已经越来越成熟。EUS-PDD分为会师技术、顺行技术、跨壁引流技术3类。EUS引导下经胃或十二指肠穿刺胰管、胰管造影后导丝通过乳头进入十二指肠，可以行会师技术，更换十二指肠镜进行胰管支架置入；也可以采用顺行技术直接通过EUS置入支架；当导丝无法经乳头进入十二指肠，则行跨壁引流技术在胰管与胃或十二指肠之间放置支架。Krafft等[17]一项双中心的研究证实了EUS顺行技术行胰管引流的有效性，在中位4.5个月的随访期间，以完全或部分缓解疼痛为观察指标，临床有效率为100%(15/15)，且无不良事件发生。可见虽然EUS-PDD操作难度大，技术要求高，但其具有良好的临床效果，值得进一步推广。

三、胰腺假性囊肿

CP患者因胰腺受到炎症刺激，反复胰液渗出，被纤维组织包裹后可形成PPC，其囊壁没有上皮细胞和分泌功能。一般来说无症状的PPC不需要治疗，当PPC持续增大，出现临床症状或伴有并发症时，应当考虑内镜治疗。内镜下PPC的引流分为EUS引导下经胃或十二指肠穿刺支架引流术(transmural drainage，TMD，又称透壁引流术)和ERCP经十二指肠乳头引流(transpapillary drainage，TPD)。对于位于胰头部或体部的体积<5 cm的交通性PPC，首选TPD，而对于其他的PPC，首选TMD[2]。

EUS引导下支架引流相较于传统经乳头引流更有优势，已经成为有症状PPC的一线治疗手段。EUS引导下PPC引流一方面可以定位囊肿位置，评估周围血管等位置，使引流更加精确，减少并发症发生，同时还可以将PPC与其他性质的囊肿区分开来，避免不必要的穿刺或耽误其他疾病的诊治。即使是含碎屑的PPC，也可在EUS引导下通过鼻囊引流联合支架引流术，取得显著效果[18]。在支架的选择上，目前已有多项研究证实了各种双蘑菇头金属支架(lumen apposing mental stents, LAMS)的有效性。LAMS是近年来专门为引流PPC而设计的新型支架，具有口径大、引流效果好、不易阻塞等优势。Song等[19]报道采用LAMS支架引流，其技术成功率达97.1%(33/34)，临床成功率94.1%(32/34)。一项Meta分析比较LAMS与双猪尾塑料支架(double pigtail plastic stents, DPPS)的引流效果，结果表明两组具有相似的技术成功率和临床成功率，且成功率都很高，但LAMS引流组术后不良事件的发生率显著低于DPPS引流组(90.1%比84.2%，P=0.009，RR=0.746，95%CI0.988～1.150)[20]。为预防LAMS支架移位等不良事件，有研究通过在LAMS中再置入一个或多个DPPS，可减少不良事件的发生[21-22]。但是也有研究发现LAMS中放置DPPS并未改善不良事件的发生率和干预次数[23]，所以仍需要更多的研究来验证。 HOT AXIOS全覆膜金属支架为新型LAMS支架，支架前端可通电直接切开胃壁进入囊腔，接着释放金属支架。相较于传统的透壁引流技术，HOT AXIOS技术穿刺并释放支架一步到位，具有操作简单且省时的优点[24]。 对于支架取出时间，既往研究认为，LAMS支架置入超过4周后，延迟出血等并发症发生率会增加[25]，因此强烈建议在4周左右将支架移除。然而近期Nayar等[26]一项多中心研究提出了质疑，认为显著延迟的不良事件与LAMS置入和移除之间的间隔时间无关，甚至延迟移除支架反而有利，提出了必要时可将LAMS原位放置超过4周的观点。

四、良性胆管狭窄

CP患者可能因胰腺水肿、长期纤维化、胰头肿物压迫而形成良性胆管狭窄(benign biliary stricture，BBS)。当CP合并BBS时，可表现为黄疸、胆管炎或肝功能异常，一般通过置入胆道支架来引流胆道，缓解梗阻。2018年ESGE指南推荐胆道支架置入的适应证为CP患者出现胆道梗阻的表现(黄疸、碱性磷酸酶或胆红素>正常值2～3倍)超过4周[2]。同时，国内外多个指南推荐，对于CP所致的BBS，建议临时置入多根塑料支架或FC-SEMS[2,27-28]。既往FC-SEMS的疗效和安全性受到质疑，但目前多项研究证实了FC-SEMS和塑料支架一样有效，甚至更有优势。Ramchandani等[29]的多中心临床研究结果表明，塑料支架和FC-SEMS在治疗CP相关的BBS中的有效性和安全性均较好，且FC-SEMS在2年内经历ERCP的次数较少(3.9±1.3比2.6±1.3，P<0.001)。笔者所在内镜中心也回顾性分析比较了塑料支架与FC-SEMS治疗CP合并BBS的效果，两组间在有效性、安全性、治疗费用方面差异无统计学意义(P>0.05)，且使用FC-SEMS的患者治疗周期更短(6.0 d比9.0 d，P=0.009)[30]，与既往文献报道一致[29,31]。此外，金属支架在缓解BBS的长期有效率方面也得到了证实。Lakhtakia等[32]一项前瞻性长期随访研究表明，有胆道梗阻症状的CP患者中，10～12个月的预期内单次置入FC-SEMS，可使60%以上患者在5年内无症状，且不需要额外的干预。但是目前缺乏塑料支架与FC-SEMS长期随访的对照研究，且两者各有优缺点，因此在支架的选择上，往往依据内镜医师的操作经验。

近期，新型的自膨胀可生物降解胆道支架(biodegradable biliary stents，BDBS)的出现弥补了塑料支架和FC-SEMS的缺点，且无需移除支架，为BBS的治疗带来新的希望。一项Meta分析将塑料支架与BDBS进行了比较和分析，两组支架置入总成功率差异无统计学意义,与塑料支架组相比，BDBS组的支架相关并发症发生率稍低，且BDBS需要的干预次数比塑料支架组少[33]。但是目前关于BDBS研究还较少，且缺乏关于成本效益的分析，仍需更多的大样本随机对照研究来证实其有效性。近年来，治疗胆管狭窄的各种药物洗脱支架已在动物实验中取得一定的成效，但临床效果仍需进一步研究证实。

五、CP的癌变监测

CP中胰腺星状细胞的持续激活，使患者发生癌变的可能性显著增加，特别是伴有PRSS1基因突变的遗传性CP患者，患胰腺癌的风险更高[34]。同时，CP可能表现为局灶性的肿块，与胰腺癌常常难以鉴别， CP一旦发生恶变则治疗方式和预后截然不同。因此，对于CP癌变患者的早期诊断非常重要。相比于经腹超声、CT或MRI，采用EUS下弹性成像(endoscopic elastography，EUS-EG)和造影增强(contrasten-hanced EUS,CE-EUS)等新型技术，有利于区分肿块型CP和胰腺癌，必要时行EUS引导下细针穿刺(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration，EUS-FNA)可明显提高早期诊断率[35]。一项纳入17个研究的Meta分析比较了EUS-FNA、EUS-EG、CE-EUS诊断胰腺实性肿块的效能，发现均有较高的灵敏度和特异度，且可相互作为补充，更进一步提高诊断效率[36]。但是EUS的诊断与操作者的经验及技术密切相关，因此推荐有经验的医疗中心团队及内镜医师进行操作[37]。

总之，CP的治疗原则是控制症状，防治并发症，提高生活质量。与外科治疗相比，CP的内镜治疗具有微创、安全、费用低的明显优势，值得进一步推广使用，但是在并发症的发生率和远期效果方面仍需进一步改善。在选择治疗方法时，内镜医师应充分遵循个体化、精准化、多元化的原则，为CP患者选择最合适的治疗方案。

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