超早期肠内营养联合益生菌对重症急性胰腺炎患者的疗效

赵培培 王富兵 范辉 丁锐 缪建林

1南通市第二人民医院消化内科，南通 226002；2上海交通大学附属瑞金临床医学院，上海 200025

重症急性胰腺炎(SAP)是临床常见的消化系统危重急症，发病率占急性胰腺炎(AP)总数的10%～20%[1]，病死率却高达20%～30%。肠源性细菌感染是造成SAP患者死亡的主要原因[2-4]。肠黏膜缺血、通透性增高引起肠道细菌从肠黏膜面向浆膜面、周围组织、淋巴结等处易位引起继发感染。SAP的治疗过程中过度依靠胃肠外营养引起肠道黏膜上皮营养不良而萎缩，肠黏膜屏障功能和免疫功严重受损，产生肠道菌群易位，形成“二次打击”，加重病情。对SAP患者实施早期肠内营养(eternal nutrition, EN)补充益生菌可有效维护肠黏膜屏障功能，降低疾病后期感染、多脏器功能不全(multiple organs dysfunction syndrome，MODS)和多脏器功能衰竭(multiple organs failure，MOF)的发生，改善预后。本研究采用鼻空肠内置管给予SAP患者早期EN及补充益生菌，评价其临床价值。

资料与方法

一、一般资料及分组

回顾性分析2014年12月至2018年6月间南通市第二人民医院收治的75例SAP患者的临床资料。入选标准：(1)SAP发病24 h内入院。(2)SAP诊断符合中华医学会外科学分会胰腺外科学组《急性胰腺炎诊疗指南(2014)》[5]下列3项中两项以上：与AP相符合的腹痛；血清淀粉酶水平或脂肪酶活性至少高于正常值上限3倍。(3)影像学检査符合AP影像学改变。排除标准：肠梗阻者、消化道出血者、妊娠合并AP者、无法耐受EN而中止EN者、有效循环血量低下者。

在常规治疗的基础上按患者EN实施时间分为24 h组、72 h组及对照组。24 h组在入院24 h内给予超早期EN并补充益生菌；72 h组在24～72 h内给予早期EN并补充益生菌；对照组在4～7 d内给予常规EN。本研究经南通市第二人民医院伦理学委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

二、EN与补充益生菌的方法

实施EN的SAP患者在胃镜下放置螺旋型鼻肠管[复尔凯，纽迪希亚制药(无锡)有限公司，标准编号YZB/苏0819-2010]，远端置于屈氏韧带远处约30 cm处，并行X线摄片确认螺旋型鼻空肠管走行与空肠上端走行一致。SAP患者的常规治疗包括抑制胃酸、胰酶原分泌，抑制胰酶原活化，胃肠减压，液体复苏，维持内环境的稳定，脏器功能维护和支持等个体化综合措施。EN釆用整蛋白型肠内营养粉剂，管饲根据患者耐受情况和所需热卡总量及时调整滴速和剂量，每次250 ml，每日3次。连续管饲时胃内的残留物应每2或4 h检查1次，间歇管饲时在每次管饲前检查1次。如患者出现恶心、腹部绞痛、腹胀或腹泻时给药速度应减至25ml/h，再缓慢地增加至正常速度。速度和浓度不宜同时改变。如患者仍不能忍受可将配方稀释。益生菌使用双歧杆菌三联活菌散制剂(上海信谊药厂有限公司，国药准字S10970105)，每次2 g，每日3次。

三、观察指标及检测方法

入院第1、4、7天检测患者血清炎症递质降钙素原(procalcitonin, PCT)、高敏C反应蛋白(high sensitive C reactive protein，hs-CRP)及内毒素水平。PCT采用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测，ELISA 试剂盒购于上海西唐生物科技有限公司。hs-CRP采用瑞士Roche公司COBAS c701微粒子增强透射免疫比浊定量分析仪及该公司提供的试剂测定。内毒素采用鲎试验三肽基质显色法检测，试剂购自上海伊华临床医学科技公司。均按照相关试剂盒说明书操作。

记录患者入院第3天APACHEⅡ评分、并发症发生率、感染率、住院时间及病死率。SAP并发症包括胰腺局部并发症(急性胰液体积聚、胰腺假性囊肿、急性坏死性积聚、包裹性坏死)及系统并发症[4]。

四、 统计学处理

结 果

一、3组患者血清PCT、hs-CRP和内毒素水平比较

入院第1天3组患者血清PCT、hs-CRP和内毒素水平的差异无统计学意义；入院第4天24 h组血清PCT、内毒素水平均显著低于72 h组和对照组，hs-CRP水平显著低于对照组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)，而24 h组和72 h组的hs-CRP差异无统计学意义；入院第7天24 h组血清PCT、hs-CRP和内毒素水平均显著低于72 h组，72 h组又显著低于对照组，差异均有统计学意义(P值均<0.05，表1)。

二、入院第3天3组患者各项指标比较

24 h组患者入院第3天APACHEⅡ评分、并发症发生率、感染率及住院时间均显著低于72 h组；72 h组的并发症发生率、感染率及住院时间又显著低于对照组，差异均有统计学意义(P值均<0.05，表2)。

讨 论

SAP发生发展过程中大量液体外渗至腹腔导致有效循环量快速降低、微循环功能障碍，继发肠黏膜生物屏障、免疫屏障和机械屏障功能被破坏，病原微生物入侵肠外组织[6-8]，造成菌血症与内毒素血症，诱发MODS与MOF。70%肠黏膜营养物质来源于肠腔内营养物质，30%来自于肠系膜上、下动脉的血供[9]。EN的优越性体现在营养素能直接经肠吸收、利用，而且给药方便、费用低廉，有助于维持肠黏膜结构和屏障功能完整性[10-12]。

组别例数PCT(μg/L)第1天第4天第7天对照组254.28±2.236.07±1.594.06±0.8924 h组254.42±2.413.12±1.452.68±0.3272 h组254.35±2.325.26±1.523.89±0.62F值0.02325.07541.119P值0.97800组别例数hs-CRP(μg/L)第1天第4天第7天对照组2537.44±6.3428.37±4.6420.31±5.0624 h组2536.25±5.8620.71±4.8912.41±3.3472 h组2537.12±5.5522.47±5.1317.46±6.47F值0.27016.81915.255P值0.76400组别例数内毒素(EU/ml)第1天第4天第7天对照组250.56±0.040.46±0.040.29±0.0224 h组250.57±0.050.24±0.020.08±0.0172 h组250.55±0.040.35±0.030.18±0.02F值1.106324.161243.23P值0.33700

表275例SAP患者第3天APACHEⅡ评分、并发症发生率、感染率、病死率及住院时间比较

组别 例数APACHE-Ⅱ评分(分,x±s)并发症发生率[例(%)]感染率[例(%)]病死率[例(%)]住院时间(d,x±s)对照组 2518.3±2.621(84)11(44)4(16)38.7±12.624 h组 2515.1+1.813(52)2(8)2(8)19.7±5.372 h组 2517.0±2.018(72)8(32)3(12)25.4±6.8检验值 F=14.094χ2=6.145χ2=6.122χ2=0.771F=25.247P值 0.0000.0460.0470.6800.000

SAP患者实行经鼻空肠管早期EN，在不影响食物、胃酸对胰腺刺激的前提下增加患者的能量和营养供给，减少全身炎症反应对机体的消耗[13-14]。大多数医疗单位对于开展EN的时机多选择在SAP发病后48～72 h内。有研究发现，SAP发病后3 h即可出现肠上皮细胞凋亡，6 h肠道通透性开始增高，8～18 h内即有肠道细菌易位、感染[15]。动物研究发现，超早期EN能改善急性坏死性胰腺炎(ANP)大鼠肠道屏障功能，减轻肠源性内毒素血症[16]。本研究结果显示，24 h组的APACHEⅡ评分、并发症发生率、感染率和住院时间均显著优于72 h组，72 h组的并发症发生率、感染率、住院时间又显著低于对照组，提示早期EN(24、72 h内)在改善患者并发症发生率、感染率和住院时间等方面较传统的EN有显著的优势，且24 h内给予EN较72 h内EN更具优势。

血清hs-CRP、PCT、内毒素水平是反映SAP患者炎症反应程度、细菌性感染状态的指标[17]，它们的升高反映了SAP患者肠道黏膜屏障受损程度。本研究结果显示，SAP患者入院第1天血清PCT、hs-CRP和内毒素均处于较高水平，表明SAP发病初期患者存在肠道屏障功能受损，肠道细菌发生易位。入院第4天24 h组血清PCT、内毒素水平显著低于72 h组和对照组，血清hs-CRP水平显著低于对照组；入院第7天24 h组血清hs-CRP、PCT、内毒素水平显著低于72 h组，72 h组又显著低于对照组，表明给予超早期EN能迅速减轻SAP的炎症反应程度，修复受损的肠黏膜屏障功能。在早期EN的同时补充益生菌可以在肠黏膜表面形成生物保护层，修复部分屏障功能，益生菌产生的有机酸具有抑制肠内致病菌的繁殖和易位、减少内毒素、促进肠蠕动的作用。因此，入院后尽早给予EN并加用微生态制剂对改善患者预后、缩短住院时间很有意义，适合临床推广使用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突