急性缺血性卒中血管内治疗后出血转化的研究进展

陆靖，李传发，张大启，陈蓉，李其富

出血转化是指缺血性卒中期间因多种潜在机制而导致的缺血灶内出血。目前出血转化的诊断主要依据影像学结果，可发生在梗死灶内，也可在梗死灶远隔部位。血管内治疗急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者需要使用导丝、导管及取栓支架等器材[1]，对于因颅内动脉粥样硬化性狭窄导致的闭塞还可采用支架置入术维持血流。开通血管后可能会导致再灌注损伤出现出血转化，其发病率为46.0%～49.5%[2]。出血转化可分为症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）和非症状性颅内出血（asymptomatic intracranial hemorrhage，aICH），根据欧洲急性卒中合作研究Ⅱ标准sICH被定义为CT或MRI可见颅内出血且有临床加重（如嗜睡、偏瘫加重）或NIHSS评分增加≥4分[3]。研究显示sICH与死亡风险增加和功能不良密切相关[4-5]。本文对AIS血管内治疗后出血转化的研究进展进行综述，旨在为早期预测及防治出血转化提供参考。

1 急性缺血性卒中血管内治疗后出血转化的流行病学

2016年法国开展的一项多中心研究结果显示，血管内治疗后出血转化的发生率为46.0%，其中sICH发生率为2%[6]。2020年一项来自巴西的多中心、前瞻性、随机对照研究结果显示，取栓组aICH发生率为51.4%，sICH发生率为7.2%[7]。2021年中国的一项随机对照研究发现，AIS单纯行血管内治疗的患者，颅内出血转化的发生率为21.7%，其中sICH发生率为7.8%[8]。有研究数据显示，血栓抽吸后72 h内sICH发生率达15.98%，但此类患者90 d死亡率明显高于未发生sICH的患者（65.3%vs. 18.8%，P＜0.001）[9]。上述研究表明sICH虽然发生率较低，但死亡率较高。

2 急性缺血性卒中血管内治疗后出血转化的病理生理机制

出血转化的发生是多个相互关联的病理过程共同作用的结果，存在多种病理生理机制。

2.1 氧化应激 脑组织被认为是机体最易产生活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的器官。氧化应激是AIS患者血管内治疗后导致的缺血再灌注损伤的一个普遍特征，可打破ROS的动态平衡，导致ROS在体内蓄积[10-12]。在氧化应激条件下，过量的ROS会破坏DNA、蛋白质和脂质，进而损伤血管内皮细胞，引起血脑屏障通透性增加，从而促进出血转化的发生[13-14]。谷胱甘肽过氧化物酶-1（glutathione peroxidase-1，GPx1）作为一种强抗氧化剂可以清除ROS。研究发现，与野生型小鼠相比，GPx1缺失小鼠在短暂性大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）术后表现出更严重的血脑屏障渗漏[15]。因此，GPx1在保护脑微血管系统免受缺血再灌注损伤方面起着关键作用，可能减少出血转化事件的发生，但仍需进一步研究验证。

2.2 炎性反应 近年来，炎性反应已被认为是AIS血管内治疗后出血转化发生的潜在机制。研究显示，脑缺血再灌注组大鼠比永久性MCAO模型组大鼠更早导致中性粒细胞浸润，且在纹状体、皮质等部位聚集的数量更多[16]。短暂性MCAO模型组小鼠灌注恢复后可观察到白细胞浸润聚集，释放大量炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1等，启动局灶性无菌性免疫反应，破坏血脑屏障，进一步促进出血转化[5，17]。目前关于炎性反应和出血转化间的关系还停留在动物模型上，还需要进一步的临床研究验证其相关性。

2.3 血脑屏障损伤 出血转化的发生发展与血脑屏障的损伤密切相关。在脑缺血再灌注模型大鼠中，电镜下可观察到连接内皮细胞的基质和基膜的完整性缺失，有的可见胶质细胞突起肿胀或退行性变，这些改变会影响血脑屏障的结构和功能，使其通透性增加而诱导出血转化[18]。多项动物实验结果显示，再灌注引起金属蛋白酶的释放和激活可引起基底膜的破裂，导致出血转化[10，19]。血脑屏障破坏的程度取决于缺血的持续时间。因此，晚时间窗血管再通增加了再灌注损伤导致出血转化的风险[20]。另外，血管内治疗过程中的操作可能损伤大脑的小动脉或毛细血管，造成血脑屏障的损害，增加出血转化的可能[21]。一项基于MRI的前瞻性研究显示血管内治疗后血脑屏障的破坏程度与随后出血转化的严重程度之间存在剂量依赖性[22]。

3 症状性颅内出血的危险因素和预测指标

3.1 危险因素 国内外多项研究显示，出血转化相关的危险因素包括高血压、高血糖、取栓次数增多/开通时间延长、较高的NIHSS评分等。目前高龄是否为sICH的危险因素始终存在争议。一项前瞻性研究发现，在接受血管内血栓切除术的AIS患者中，与老年患者相比，年轻患者的预后更好，出现sICH的风险更低[23]。然而，多项回顾性研究显示，高龄（≥80岁）患者与年轻患者机械取栓术后sICH的发生率（5.5%vs. 5.9%，P=0.769）差异无统计学意义，但老年患者良好功能预后的比例较低，这是因为≥80岁的患者有更多共患病（如心房颤动、既往卒中），卒中病情严重，发病至股动脉穿刺时间长或导丝未能达到目标闭塞血管的频率高。因此在做血管内治疗决策时，应考虑高龄可能带来的风险[24-26]。

（1）高血压：高血压的长期作用使得血管平滑肌和内膜受损，粥样硬化斑块形成，血管顺应性降低。当开通闭塞血管时，脑血流量增加且血压升高，血液自血管壁渗出，最终导致出血转化的发生。一项观察性研究发现，术后持续高血压和更高的血压变异性会增加出血转化的风险[27]。此外，Raychev等[28]认为术中和术后减少血压的波动且有效控制高血压可使缺血组织再灌注后免于出现出血转化。

（2）高血糖：高血糖患者为出血转化的高危人群，多项研究回顾性分析了机械取栓患者的临床资料，发现入院时较高的血糖水平与sICH的发生率较高相关[29-30]。高血糖通过改变内皮细胞功能而异常调节血脑屏障止血，应激高血糖反应的程度可能比发病前血糖水平更能预测出血转化的发生[31]。在成功接受血管内治疗后，保持稳定的血糖水平可能是预防sICH发生的重要因素[32]，但尚需进一步研究证实。

（3）取栓次数增多/开通时间延长：一项针对接受血管内血栓切除术患者的研究发现，取栓装置通过次数（OR1.52，95%CI1.29～1.78，P=0.001）是sICH的独立危险因素[21]。另有研究发现3次以上支架取回器通过是AIS出血转化的独立预测指标[33]。除此之外，多项研究结果显示，在接受血管内治疗的AIS患者中，发病至血管开通时间越长，术后出血的发生风险越高，功能预后越差[9，34-35]。随着取栓次数增多，手术时长增加和反复血管内操作造成的血管内皮损伤也会增多，一定程度上增加了颅内出血转化的风险。

（4）较高的NIHSS评分：大量的证据显示sICH与较高的NIHSS评分有关，其原因可能是高NIHSS评分患者通常梗死面积大，血脑屏障破坏程度重，因此较常继发出血[21，36-37]。

3.2 预测指标 为了能早期迅速、准确地预测AIS血管内治疗后出血转化的风险，近年来国内外诸多学者已发现多种可用于预测出血转化的影像学标志物。

（1）核心范围：基线影像中较大的核心与血管内治疗后sICH风险增加之间的关联已在几项研究中被一致发现[38]。核心范围大多使用Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）在非增强CT或DWI方面进行估测，可在全球大多数卒中中心广泛、快速获得。在大多数研究中，ASPECTS＜6分与约2倍的出血转化风险相关[9，39-40]。后循环的ASPECTS（posterior circulation ASPECTS，pc-ASPECTS）对急性椎-基底动脉闭塞性缺血性卒中患者的出血转化也有一定的预测价值。一项非随机队列研究发现，在pc-ASPECTS评分5～7分的患者中，血管内治疗组sICH发生率明显高于单纯标准药物治疗组[41]。然而，使用ASPECTS预测出血转化的敏感性或特异性缺乏报道。

（2）造影剂外渗：造影剂外渗与血管壁通透性改变、血脑屏障不同程度损害有关，由此可预测出血转化的风险。几项研究报道平板CT或早期非增强CT的高密度区（可能是碘造影剂外渗、出血或两者兼有的迹象）与sICH的发生独立相关[42-44]。较大的高密度区与较高的sICH发生风险相关。双能CT平扫显示的造影剂外渗对出血转化的阳性预测值为96.30%，阴性预测值为88.46%[45]。

（3）低灌注严重程度和侧支血流成像：一项使用CT灌注的研究显示低灌注强度比（定义为Tmax＞6 s体积与Tmax＞10 s体积的比值，比值越高表明低灌注越严重）更高的患者，更有可能出现血管内治疗后的出血转化，这表明低灌注强度比可能提供除核心大小以外的关于组织脆弱性的信息[39]。然而，哪个低灌注强度比临界值能最可靠地预测血管内治疗后sICH仍然未知，需使用独立数据集进一步验证。侧支循环的建立可使缺血脑组织得到不同程度的灌注代偿，不良侧支循环反映严重的血流灌注不足。在几项研究中，CT血管造影或血管内治疗手术第一次血管造影时的侧支分级差与血管内治疗后sICH的发生独立相关[21，46-47]，支持血流灌注不足的严重程度与血管内治疗后出血转化的发生之间存在关联的观点。

4 围手术期出血转化的防治策略

迄今为止，出血转化仍缺乏明确有效的干预措施，主要以预防为主，对于发生出血转化的患者应遵循个体化原则决定抗栓策略，达到手术指征则应立即转至神经外科行手术治疗。

4.1 术前 影像评估筛选缺血卒中患者血管内治疗研究3（endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3，DEFUSE 3）纳入发病6～16 h的急性大血管闭塞性缺血性卒中患者，根据DWI或CT灌注成像自动化软件评估，纳入患者存在灌注不匹配，特征为梗死体积<70 mL，且缺血组织体积与梗死体积之比≥1.8，结果发现，术后90 d时，机械取栓组功能独立的患者比例高于单独标准药物治疗组（45%vs. 17%，P＜0.001），且两组sICH的发生率差异无统计学意义[48]。DWI或CTP联合临床不匹配治疗醒后卒中和晚就诊卒中患者用Trevo装置行神经介入治疗（DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with trevo，DAWN）试验纳入发病6～24 h的AIS患者。患者入选标准：A组，≥80岁，NIHSS评分≥10分，梗死体积＜21 mL；B组，＜80岁，NIHSS评分≥10分，梗死体积＜31 mL；C组，＜80岁，NIHSS评分≥20分，梗死体积＜51 mL。最终试验结果显示，术后90 d时，取栓组的神经功能独立都显著优于对照组（49%vs. 13%，P＜0.001），24 h的sICH发生率在两组间差异不具有统计学意义[49]。因此，2019版美国心脏学会/美国卒中学会AIS早期治疗管理指南对发病6～16 h的前循环大血管闭塞所致AIS且符合DAWN和DEFUSE 3研究中其他入选标准的患者，推荐机械取栓治疗（Ⅰ级推荐，A类证据）[50]。总之，对于发病时间较长（6～24 h）及醒后卒中患者，可以利用多模式CT或MRI评估其脑梗死区灌注情况，严格把握取栓手术适应证，筛选合适患者，尽可能将出血转化风险降低。

4.2 术中 日本卒中中心回顾性分析了763例接受机械取栓术的AIS患者，与单器械（支架取栓或抽吸取栓）的机械取栓相比，使用球囊导引导管的抽吸导管技术联合支架取栓技术可增加首次成功再通率，缩短穿刺至再灌注时间，且不会增加出血并发症[51]。另一项回顾性研究显示，与传统指引导管相比，球囊导引导管与Trevo支架回收装置联合使用可改善AIS患者再灌注，降低sICH发生率[52]。总之，AIS患者行血管内治疗时合理使用取栓装置以及术中精细操作，减少取栓次数，可缩短穿刺至再灌注时间，从而减少出血转化的发生。

4.3 术后 （1）血压管理：有研究结果显示，血管再通术后前24 h内平均收缩压水平升高与sICH的发生概率增加独立相关[53]。美国心脏学会/美国卒中学会指南推荐成功再灌注后的血压目标值为＜180/105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[50]。实际上，由于担心出血以及再灌注损伤，大部分卒中中心血管再通术后的目标收缩压均低于指南推荐的目标值[54]。然而，一项多中心随机对照试验显示，对于成功进行血管内治疗的患者，与130～185 mmHg的标准收缩压目标值相比，100～129 mmHg的强化收缩压目标值并未降低24～36 h时的影像学脑实质出血率[55]。目前，取栓的血压管理存在很大争论，应基于患者的再通程度、侧支血流、梗死大小等信息个体化选择血压目标。

（2）抗栓策略：《急性缺血性脑卒中血管内治疗术后监护与管理中国专家共识》推荐，对于术后出现非进展期的aICH患者，如有血栓负荷大、再闭塞风险及再通不满意的可在充分评估出血风险的基础上选择经静脉推注后给予替罗非班持续泵入治疗，并在术后桥接阿司匹林＋氯吡格雷治疗时重叠使用替罗非班4 h；而sICH患者应停用抗栓（抗血小板、抗凝）治疗等致出血药物[56]。英国一项随机试验纳入122家中心的537例非创伤性自发性脑出血患者，结果显示抗血小板治疗会引起较小的脑出血复发风险，但该风险不足以超过抗血小板治疗用于二级预防所带来的益处[57]。然而，恢复抗栓治疗的时间目前仍不明确。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》建议患者可于sICH病情稳定后10 d至数周后开始抗栓治疗，但启动抗栓治疗的确切时间，有待大样本临床研究进一步探索提供证据[58]。2019版美国心脏学会/美国卒中学会AIS患者早期管理指南认为对于合并出血转化的AIS患者，存在高血栓形成风险应考虑启用或继续使用抗血小板或抗凝治疗[50]。综上，临床上应权衡缺血和出血风险，制定合理的抗栓策略，进行个体化治疗。

5 结束语

综上所述，sICH是血管内治疗围手术期少见而严重的并发症，病理生理机制复杂多样，有多种危险因素。目前对于AIS术后出血转化的预测尚缺乏统一标准，未来还需要更大规模的临床试验及影像学研究，制定便捷且准确性高的预测模型指导筛选适合血管内治疗的患者。围手术期防治原则应以预防为主，严格掌握手术适应证，操作力求精准，规范围手术期血压管理，尽可能降低术后出血转化的发生率。当出血不可逆转时需综合评估，为不同患者选择合适的抗栓治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

【点睛】出血转化是AIS血管内治疗的严重并发症，本文旨在为出血转化的早期预测及防治提供临床参考依据。