缺血性卒中后出血转化的影响因素分析

李超，姜英玉，张心邈，杨昕，王春娟，谷鸿秋，杜珂瑾，王拥军，4，李子孝，4

目的 调查中国缺血性卒中（ischemic stroke，IS）患者出血转化（hemorrhagic transformation，HT）的危险因素。

方法 本研究数据来源于中国卒中中心联盟（China Stoke Center Alliance，CSCA）多中心登记数据库2015年8月1日—2019年7月31日连续入组的IS患者。按照是否发生HT，研究对象被划分为HT组和无HT组。收集组间的人口学特征、不良生活行为、既往疾病史、院内治疗、既往和院内用药以及疾病严重程度的差异。对上述指标进行多因素Poisson回归，以分析HT的危险因素。

结果 本研究纳入828 652例IS患者，男性518 063例（62.5%），年龄中位数67岁，入院NIHSS评分的中位数为3分。多因素分析发现，年龄（RR 1.01，95%CI 1.00～1.01）、卒中严重程度（RR 1.06，95%CI 1.05～1.06）、心房颤动（RR 2.56，95%CI 2.35～2.78）、心肌梗死（RR 1.33，95%CI 1.11～1.60）、周围血管病（RR 1.26，95%CI 1.06～1.51）、院内溶栓（RR 2.21，95%CI 2.05～2.37）、取栓治疗（RR 2.02，95%CI 1.79～2.28）、既往使用抗凝药物（RR 0.79，95%CI 0.70～0.90）、既往使用抗血小板药物（RR 0.87，95%CI 0.81～0.93）、院内抗凝治疗（RR 0.57，95%CI 0.51～0.65）和院内抗血小板治疗（RR 0.22，95%CI 0.20～0.23）是HT的独立影响因素（均P<0.01）。

结论 HT是IS患者较为常见的并发症，高龄、卒中严重程度、心房颤动、心肌梗死、周围血管病、院内溶栓和取栓治疗是HT的独立危险因素。既往及院内使用抗栓药物是HT的保护因素。

出血转化（hemorrhagic transformation，HT）是指急性缺血性卒中（ischemic stroke，IS）后缺血区血管重新恢复血流灌注导致的出血，是IS后常见的并发症之一。HT可表现为无症状或有症状，症状性HT往往由梗死区大量出血导致严重的神经功能缺损[1]。HT可以作为IS的自然过程，在生理再灌注后自发发生，也可以在溶栓治疗（如组织纤溶酶原激活剂）和（或）机械再灌注治疗（如取栓）后发生。HT的发生可能造成IS患者的临床症状进一步加重，进而增加患者的致残率和死亡率[2]，带来沉重的医疗负担。因此，探索HT的影响因素具有重要的临床意义，通过及早干预影响因素，能够减少HT的发生，提高医疗质量，改善患者预后。本研究利用多中心登记数据——中国卒中中心联盟（China Stoke Center Alliance，CSCA）数据库[3]，探讨HT的危险因素。

1 研究对象与方法

1.1 研究队列与人群 本研究的研究对象来源于CSCA项目。CSCA是由中国卒中学会发起的、国家卫生健康委员会神经系统疾病医疗质量控制中心指导的一个全国性的、基于医院、多中心、多方面的干预和持续的卒中医疗质量规范和改进项目[3]。CSCA项目在2015年8月1日—2019年7月31日共计登记了1 006 798例诊断为IS、TIA、脑出血或蛛网膜下腔出血，在症状出现7 d内入院且年龄≥18岁的患者。本研究的入组标准：①发病年龄≥18岁；②发病后7天内就诊；③经头颅CT或MRI临床确诊为IS的住院患者。排除标准：①诊断为其他脑血管病（脑出血、蛛网膜下腔出血等）；②相关基线信息及HT信息记录缺失。

1.2 研究资料与定义 收集以下资料：①人口学特征，包括年龄和性别等。②不良生活行为，包括吸烟和饮酒等。吸烟定义为发病前1年内平均吸烟≥1支/日。饮酒定义为发病前1年内，每周至少饮酒1次，连续饮酒1年以上。③既往疾病史，包括高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、心房颤动、卒中、颈动脉狭窄、心肌梗死及周围血管病等。④院内再灌注治疗情况，包括静脉溶栓和机械取栓等。⑤既往和院内用药情况，包括抗凝药物和抗血小板药物等。⑥疾病严重程度，采用入院时的NIHSS评分进行评价。

1.3 分组和比较 依据在院期间是否发生HT（患者脑梗死后首次头颅CT/MRI未发现出血，再次头颅CT/MRI检查发现颅内出血，包括症状性与非症状性HT），将IS患者分为HT组和无HT组，比较两组间人口学特征、不良生活行为、既往疾病史、院内治疗、既往和院内用药以及疾病严重程度的差异。

2 结果

2.1 患者基本特征 CSCA中IS患者总计828 652例，其中男性518 063例（62.5%），中位年龄为67岁，入院NIHSS评分的中位数为3分。既往病史情况：高血压533 706例（64.4%），糖尿病177 923例（21.5%），脂代谢紊乱63 972例（7.7%）和心房颤动44 393例（5.4%）。

同无HT的患者相比，HT组患者年龄更大，入院NIHSS评分更高，心房颤动的比例更高，静脉溶栓及机械取栓比例更高，院内抗血小板治疗比例更低，差异均有统计学意义。其他因素差异均无统计学意义（表1）。

表1 缺血性卒中患者是否出血转化的基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data on hemorrhage transformation in patients with ischemic stroke

2.2 HT的影响因素分析 多因素Poisson回归模型筛选HT的影响因素，最终识别出了11个独立因素，包括年龄、卒中严重程度（入院时NIHSS评分）、心房颤动、心肌梗死、周围血管病、院内溶栓和取栓治疗及既往和院内抗栓治疗（包括抗血小板和抗凝治疗）。其中，心房颤动、院内再灌注治疗、年龄、卒中严重程度、心肌梗死、周围血管病都在不同程度上增加了HT的发生风险（均P＜0.01）。既往和院内的抗栓治疗，包括既往使用抗凝药物、既往使用抗血小板药物、院内抗凝治疗和院内抗血小板治疗作为保护性因素，都降低了HT的发生风险（均P<0.01）（表2）。

3 讨论

本研究利用目前我国卒中登记数据库CSCA分析IS后HT的影响因素。结果显示，年龄、卒中严重程度（入院时NIHSS评分）、心房颤动、心肌梗死、周围血管病、院内溶栓和取栓治疗是HT的独立危险因素，既往和院内的抗栓治疗是HT的保护因素。

IS后HT是指IS后脑局部或远隔部位的血管破裂引起的出血，是造成患者预后不良的重要因素。既往研究多将IS后HT定义为IS后首次头颅CT/MRI未发现出血，而再次头颅CT/MRI检查时发现有颅内出血，或根据首次头颅CT/MRI可以确定的出血性梗死[5]。目前普遍认为，IS后HT发生机制包括脑血管缺血损伤、再灌注、氧化应激、凝血功能异常及血脑屏障的破坏等[6]。

本研究发现，院内再灌注治疗会增加HT的风险。目前IS急性期被国际指南广泛推荐的有效治疗措施是再灌注治疗，包括rt-PA静脉溶栓治疗和血管内治疗。既往研究发现溶栓治疗对急性IS有益，但这种治疗也可能造成HT，进而导致更差的临床结局。目前认为rt-PA静脉溶栓导致的HT与内皮细胞损伤、氧化应激及炎症反应有关[7]。既往研究数据显示，HT是急性IS静脉溶栓治疗中最严重的并发症，在以0.9 mg／kg的标准剂量接受rt-PA静脉溶栓的患者中，有2%～7%的人出现了症状性脑出血[8]。因此，临床医师应严格遵守rt-PA静脉溶栓适应证和禁忌证，利用溶栓后出血模型（hemorrhage after thrombolysis，HAT）[9-11]等静脉溶栓后HT风险预测工具及时评估患者HT风险。既往研究发现，收缩压的升高可能与取栓患者较高的HT风险相关[12-13]。对于再灌注治疗患者，临床医师可以使用Genot-PA评分预测取栓患者的HT风险[14]。

本研究发现，有心房颤动病史的患者更容易出现HT，这与既往关于HT危险因素的研究结果一致[15]。当心率突然改变时，血管中的栓子脱落，从而导致IS，而这些引起血管闭塞的栓子可以通过溶栓来治疗或自行溶解，从而使已经闭塞的血管在不同程度上实现再通。这一过程也会对血管壁造成一定损伤，使其变得脆弱并容易破裂，因此增加了HT的风险。心房颤动引起的颅内血管闭塞是临床上最常见的。心房颤动脱落的栓子会导致脑实质严重的低灌注，引起更大面积的梗死和较严重的卒中后HT[16]。还有研究指出心房颤动的患者出现白质病变以及不同的病变程度也增加了HT的风险[17]。所以在临床实践中，接诊患者后需完善患者的心电图，尽早完成动态心电监测、超声心动图等，当已确定卒中患者伴有心房颤动病史时，应动态复查头部CT，时刻关注患者是否发生IS后HT的情况，并及时调整临床治疗方案。

本研究发现，在IS患者中，年龄增加与HT风险的增加相关，这与既往多项研究结果一致[18-19]。目前，年龄对HT的影响机制尚未明确，可能随着年龄的增加患者的身体机能逐步衰退，加之高龄患者多伴有各种基础疾病如高血压、糖尿病等，易引起微血管变性，血管弹性降低，血管壁受损，造成血管出血，增加患者并发HT的风险[20]。本研究还发现入院NIHSS评分越高的患者发生HT的风险越高，这与中国三级医院直接动脉取栓恢复大血管闭塞性缺血性卒中患者血流研究结果一致，该研究发现了卒中后症状性颅内出血与较高的基线NIHSS评分相关[21]。近期欧洲一项在再灌注治疗人群中的研究也发现了NIHSS是早期HT的独立危险因素[22]。这可能是因为入院基线NIHSS的评分越高，患者的梗死面积越大[23-26]。

本研究也存在一定的局限性，如所纳入分析因素仅包括人口学信息、疾病史及用药史、院内治疗手段等简单易获取的信息，缺乏影像数据如CT/MRI和分子标志物如血糖水平、血浆MMP及胶质纤维酸性蛋白等对HT有预测价值的因素[7]，后续研究可以考虑纳入影像数据及生物标志物，从更多层面分析影响IS后HT的发生情况。

尽管本研究有一定的局限性，但是由于研究来自大样本、全国多中心的卒中登记数据库，因此具有较好的代表性。本研究的结果能够为后续HT相关预测因素的研究提供参考依据，对卒中后HT的预防和控制有一定的临床参考价值，也对卒中患者的预后改善、提升卒中医疗质量具有重要指导意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

【点睛】本研究发现了缺血性卒中后出血转化的影响因素，未来应针对这些因素进行及早干预，不断提升卒中医疗质量。