小脑卒中后非运动功能障碍的研究进展

穆浩月，姜睿璇，2，3，王琰，2，3，鞠奕，2，3，赵性泉，2，3，4

在传统观点中，小脑的功能局限于维持平衡、调节肌张力和协调运动。传统思想的转变与Leiner等[1]发表的一篇论文有关，他们基于进化的考虑，提出小脑可能在人类认知功能中也发挥了重要作用。之后，多项临床观察报告了小脑退化和发育不全的患者在智力、精神和社交情绪等方面存在障碍[2-3]。1998年，Schmahmann[4]首次提出小脑认知情感综合征（cerebellar cognitive affective syndrome，CCAS）这一概念，并在小脑疾病的人群中进行了验证，总结其特点是执行功能、视空间、语言加工以及人格行为异常，同时提出不同部位的小脑损伤对应不同临床表现的观点。之后CCAS作为靶点，推动了一系列小脑非运动功能的神经科学研究。近年来该领域的研究由于神经成像技术，如功能MRI（functional MRI，fMRI）和PET的发展而获得了长足的进步。小脑卒中作为小脑疾病的重要一员，由于其病灶的局灶性特点，近年来成为了小脑非运动功能研究的热点。

1 小脑非运动功能的解剖基础和功能连接

2010年，Stoodley等[5]提出的小脑图谱提供了最新的、全面的小脑解剖学定义。根据表面的裂隙，小脑被细分为10个小叶，其中小叶Ⅰ～Ⅴ属于小脑前叶，小叶Ⅵ～Ⅸ属于小脑后叶，小叶Ⅹ为绒球小结叶。这种划分对于认识和研究小脑的不同功能区域及其生理和病理机制提供了解剖基础。

结构影像研究表明，小脑发育的时间进程存在区域差异，认知功能相关的区域发育晚于感觉运动加工相关区域，这些发育轨迹支持了基于解剖连接模式的功能亚区域的存在[6]。功能成像研究已经帮助确认了小脑后叶的特定激活部位与不同认知情感域之间的关系，前叶和小叶Ⅷ包含感觉运动小脑的表征，后叶的Ⅵ和Ⅶ小叶组成认知小脑，后蚓部是边缘小脑的解剖基础[7]。King等[8]通过多域任务电池研究揭示了边界更为清楚的人类小脑功能分区（图1）。不同域之间既有特定激活簇，也有重叠的激活区域，这可能有助于域间比较，进一步理解小脑作用的方式。这种功能地形图是小脑与脊髓、脑干和大脑半球连接的不同安排的结果，反映了小脑融入了支配运动、认知和情绪的分布式神经回路[9]。

图1 多域任务电池研究中小脑10个功能区的认知描述[8]

大脑-小脑非运动功能的神经环路是建立在运动功能环路基础之上的。小脑与脊髓、脑干、大脑之间有着复杂的环路连接。大脑-小脑环路包括皮质-脑桥-小脑投射和小脑-丘脑-皮质投射[7]。来自感觉、运动皮质以及与高级认知功能相关的联合皮层（额、颞、顶叶）形成皮质脑桥束，经过对侧小脑中脚投射到相应的小脑皮质，构成皮质-脑桥-小脑投射（输入）。小脑皮层以系统的内侧-外侧模式投射到深部核（主要为齿状核），深部核从小脑上脚穿过对侧红核到达丘脑不同区域（运动核团与非运动核团）发生突触，并传递到大脑相应皮层，形成小脑-丘脑-皮质投射（输出）。上述2个投射通路构成完整的小脑-丘脑-大脑-小脑环路。由此看出，大脑-小脑回路之间高度分离，复杂且有序，精密调控着运动与非运动功能。

2 小脑非运动功能的神经调控模式

2.1 小脑非运动功能调控的“微观模式” 生理学研究表明小脑皮层可以被分解成几百或几千个微区域，被认为代表了有效的功能单位。皮质微区与下橄榄核、小脑深部核连接，形成小脑微复合体。微复合体连接到小脑外结构，形成多个功能循环。在微观水平上，小脑微复合体之间通过突触连接，显示出规则的“晶格”状结构，组成小脑微电路。基于小脑微电路中断引起功能障碍，未来的研究有可能在微电路层面理解小脑疾病的病理机制，不仅是运动功能，还包括认知，甚至可延伸到自闭症、精神分裂症、抑郁症和阅读障碍等[10]。例如，已知学习是通过颗粒层、分子层和小脑深部核中的多个突触的突触可塑性发生的，突触中断或损害可造成运动学习和技能学习障碍[11]。利用先进的生理记录和计算模型对小脑微电路动力学进行研究，可为小脑网络如何执行其内部计算提供新的线索[12]。

2.2 小脑非运动功能调控的“内部模型” 目前的观点认为，小脑可能通过与大脑形成广泛的神经环路，进而调控大脑的高级认知过程。这种调控机制尚无统一的模式，目前最有影响的小脑功能调控模式为“内部模型”[13]。Schmahmann等[14]提出了普遍小脑转换（universal cerebellum transform，UCT）的概念，基于小脑皮质相对一致的解剖和生理结构，Schmahmann认为这种结构在不同的领域执行相同的计算功能，用来解释运动控制的模块化计算算法同样可以用来解释小脑的非运动功能。Ramnani[15]提“自动化”理论，认为小脑皮层可能包含每个受控对象的独立正向模型，并且可独立于与运动控制相关的过程，自动化为更高阶的认知过程。Ohmae等[16]提出了“内部计时装置”理论，认为小脑在多个过程中涉及对速度、时间顺序与时间间隔的感知。以上假设都涵盖了单一计算如何应用于运动控制、注意力、工作记忆、语言和社会认知等方面。Diedrichsen等[17]对通用小脑计算的想法提出挑战，并提出“多功能”概念，认为相同的底层电路可实现功能不同的计算。这些观点均认为小脑可以构建或生成“内部”模型，用于控制和适应前后的认知行为。

3 小脑卒中后非运动功能障碍的临床表现

一项队列研究探索了小脑卒中后CCAS的发生和演变，结果显示小脑卒中后认知或行为情感异常的患病率高达86%和64%[18]，由此可见，小脑卒中后非运动功能障碍是不容忽视的。

3.1 小脑卒中与认知障碍

3.1.1 执行功能 小脑对执行功能的影响已经在对健康受试者及小脑损伤患者的fMRI研究中得到证实，临床上可以观察到小脑病变患者存在计划处理问题、抽象推理、工作记忆等方面的缺陷[19-20]。目前有研究利用fMRI探索急性小脑卒中患者的脑功能和认知功能的变化，关注的主要参数为低频波动的分数幅度（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）和功能连接（functional connectivity，FC），结果表明在右额叶、左海马体、右扣带回和小脑后叶等4个脑区fALFF值存在显著差异。Pearson相关分析表明，左侧海马FC值降低与记忆测试得分相关，右扣带回FC值降低与执行功能得分相关[21]。小脑卒中相关大脑区域fALFF和FC值的变化补充丰富了在脑网络方面对小脑参与认知功能的理解。

3.1.2 语言功能 在语言功能方面，小脑具有识别和纠正语法错误的能力，参与调控语言的流畅性、表达性和接受性，小脑损伤是发生失语症或小脑缄默综合征的可能原因之一[22]。fMRI研究表明，小脑双侧Ⅳ、Ⅴ小叶支持外部语言的运动执行，而双侧Ⅵ小叶、双侧Crus Ⅰ区支持内部语言计划和准备；信息被保持的一段时间内，右侧ⅦB、Ⅷ小叶是活跃的，这可能与语音存储过程有关[23-24]。目前的影像学研究表明右侧小脑对语言处理具有重要作用[25]。Geva等[26]的研究表明右后小脑不同部位局灶性梗死可对句子处理和语言流畅性产生影响。另一项研究表明，小脑卒中患者在音速流利度及语义流畅度方面的功能均有下降[27]。Frank等[28]的研究显示，与健康人群相比，急性小脑卒中患者的语言障碍主要表现在动词生成任务的轻度缺陷方面。以上研究表明小脑卒中可能会导致语言障碍，从神经解剖学的角度看，可能与小脑右半球和齿状核与大脑皮层语言区有多个连接有关。

3.1.3 空间认知 小脑具有空间高级认知功能，参与空间信息加工与空间记忆。临床发现小脑星形细胞瘤患儿在物体的心理旋转、视觉空间组织、规划和空间构建过程等方面表现出无法用并发症或一般智力发育迟缓来解释的障碍[29]。有研究者认为小脑可影响海马位置细胞的特性，参与自我运动信息的加工，并且参与海马体的空间表征构建[30]。一项功能影像学研究发现，空间工作记忆任务主要激活左侧Ⅵ、ⅦB小叶，进一步表明小脑可能具有功能偏侧性[31]。另外一项灌注SPECT研究表明小脑半球卒中患者视觉空间缺陷可表现为忽视，并观察到交叉性大脑小脑失联，推测小脑卒中引起忽视的原因是大脑、小脑和间脑网络的破坏[32]。

3.1.4 时间处理与音乐加工 研究发现，小脑病变患者在时间处理上的精确度下降以及瞬时时间感知受损，而对秒以上的长时间的感知无损伤，提示小脑可能特异性地参与毫秒级时间感知的认知加工[33]。Tanaka等[34]通过同步计时任务，证明小脑对于学习和控制动作的时机至关重要，在确定特定的分离的运动时间上起着必不可少的作用，但对连续运动来说则不是必要的。时间感知激活领域与其他认知激活领域有许多重叠，这进一步支持了“内部计时装置”理论。音乐加工是一个非常复杂的过程，包括时间和音高的加工。时间和音高属于不同的维度，例如：音乐节奏本质上涉及小脑与时间顺序，而音高的识别涉及听觉处理[35]。相关fMRI研究的荟萃分析显示，在参与音乐相关的任务时，右侧Ⅳ、Ⅴ小叶、双侧Ⅵ、Ⅷ小叶被显著激活，而时间处理主要激活右侧Ⅵ小叶[36]，同样的结果在一项SPECT研究中得到证实[37]。目前探索小脑卒中后时间处理障碍和音乐加工障碍方面的研究较少，尚需更多的研究来对该领域进行探索。

3.2 小脑与情绪/情感障碍 近年来研究表明小脑参与情感处理的多个过程，与自闭症、注意缺陷多动障碍、精神分裂症、双向情感障碍、抑郁症、强迫症等精神类疾病关系密切[38-39]。针对情绪的神经生理学和影像学研究表明，小脑参与情绪处理的皮质-边缘网络，与网状激活系统、皮质相关领域（情感认知处理）和边缘结构（情绪体验和表达）紧密相连[40]。fMRI研究表明右侧Ⅵ、Ⅴ小叶、左侧Ⅳ小叶和双侧Crus Ⅰ区是消极情绪任务的激活高峰，积极情绪任务主要激活右侧Ⅳ小叶区域[41]。现有证据显示小脑有助于识别面部表情情绪、声音韵律情绪及身体姿势和手势传达的情感内容，尤其是负面情绪[42]。van den Berg等[43]的研究表明，孤立性小脑卒中患者可表现为面部情绪识别能力下降，这与风险决策的增加密切相关，建议将情绪识别测试纳入小脑卒中后的神经心理学评估，以提高对此类患者上述损害的检测和治疗。一项基于体素的病变-症状映射研究旨在调查小脑卒中患者对声音情绪韵律的识别，结果显示小脑卒中患者在惊恐量表给出了错误的评分，这些情感感受错误与右侧ⅦB、ⅧA/B小叶和Ⅸ小叶的病变有关[44]。探究小脑卒中对情绪情感的影响对未来精神疾发病机制与治疗有重要意义。

综上所述，小脑除了运动功能以外，还具有参与调节高级认知、情绪和情感等非运动功能。小脑与认知、情感相关的部位主要位于后叶（Ⅵ、Ⅶ小叶）及后蚓部。未来临床医师对小脑卒中患者进行康复训练时，不仅应关注其运动功能的训练，还应关注患者的认知功能、情绪与情感异常的筛查，及早发现功能障碍，尽早制订相应的治疗策略，以改善小脑卒中患者的生活质量。

【点睛】小脑卒中引起的非运动功能障碍并不少见但常被忽视，本文阐述了小脑卒中后非运动功能障碍的研究进展，以期提高临床医师及科研人员对小脑卒中患者非运动动能障碍的筛查与探索。