痴呆相关的可干预危险因素及发病风险预测——脑健康服务用户手册（第2部分）

译者：李汶逸，张源，姜季委，徐俊，王拥军

1 背景

Frisoni及其同事近期强调了痴呆一、二级预防的基本原则，并明确了该服务主体为认知未受损的人群。痴呆的一级预防主要针对尚未出现痴呆相关标志物的人群，以降低疾病发生率为主要目的，预防策略包括对可干预的危险因素、生活方式及其他方面的干预措施。二级预防主要针对认知虽未受损但已有痴呆相关标志物的高风险人群，以预防或延迟症状的发生为主要目的。

目前记忆门诊的数量尚不能满足认知尚未受损但认为自身具有痴呆风险的人群的就诊需求，为此，我们计划建立新的脑健康服务（brain health services，BHSs），其具体内容包括痴呆的风险评估、危险因素的干预以及改善认知功能。无可否认的是，BHSs的应用将面临一定的社会挑战。

本文是BHSs用户手册6篇系列文章中的第二篇，着重分析风险预测最主要的原则。在本文中，我们在讨论如何有效评估BHSs提出的危险因素之前，先概述了可干预的危险因素和遗传危险因素，同时对采用体液和影像的生物标志物进行风险预测的可行性进行了讨论，另外概述了一级和二级预防服务背景下的多领域措施和风险分析，最后我们为BHSs提供了实践指南，并讨论了一些不确定因素、矛盾和挑战。

2 危险因素

2.1 可干预的危险因素

随着人们对可干预的危险因素在认知损害和痴呆中作用的关注，预防重于治疗的概念逐渐被认可。Lancet委员会在2020年的报告中提出12个可干预的痴呆危险因素，并认为若能对其进行适当的干预，全球可能会有多达40%的痴呆被有效预防，这对痴呆发病率更高的低收入和中收入国家尤为有益。

教育是与晚年痴呆风险相关的早年潜在的、可干预的危险因素，可通过增加血管形成来促进认知储备，或通过促成更健康的行为方式来减少心脑血管损伤等途径直接对大脑结构产生影响。假设教育水平与痴呆存在因果关系，如果能消除低教育水平，那么预计可使痴呆患病率降低7%。

听力损失、创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）、高血压、饮酒量（＞21 U/7 d，1 U为10 mL或8 g纯乙醇）和肥胖已被确定为潜在的、可干预的老年痴呆关键危险因素。声音编码受损可能会影响大脑结构和功能，增加认知负荷，导致社交活动减少。氧化应激、炎症反应和脑血流减少与TBI和高血压等因素的病理过程相关。如果能去除这些危险因素，痴呆患病率可降低的百分比从1%（酗酒和肥胖）到8%（听力损失）不等。

糖尿病、吸烟、空气污染、抑郁状态、缺乏社交和体力活动已被认为是可干预的老年痴呆发病的危险因素。糖尿病和缺乏体育锻炼会对血管产生不利影响，而血管状况本身就与痴呆风险相关。糖尿病会增加大脑的炎症和氧化应激，吸烟和空气污染会增加活性氧和炎症反应，抑郁和缺乏社交与中枢神经系统和血管的加速老化有关。如果能去除这些危险因素，痴呆患病率可降低1%（糖尿病）到5%（吸烟）不等。

随着我们对可干预危险因素有了更深的理解，“关键”危险因素列表也不断被更新。世界卫生组织发布的降低认知障碍和痴呆风险的指南更注重干预，并为饮食等其他可干预的危险因素提供了证据。例如，新证据表明饮食、认知刺激、维生素D和农药接触可能也对认知障碍有重要影响。根据现有证据，2020年Lancet委员会发表的报告中确定的12个潜在的、可干预的痴呆危险因素应被纳入BHSs，并应在个体化干预中被优先处理。

2.2 遗传危险因素及其与可干预的危险因素的相互作用

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的可导致痴呆的疾病，具有显著的遗传倾向（包括常见和罕见的遗传变异）。迄今为止，已发现有34个遗传变异与AD有关。其中，携带衰老蛋白1（presenilin 1，PSEN 1）、PSEN2和淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）突变基因的人群几乎100%会发展为AD性痴呆（常染色体显性遗传性AD），且多数在35～65岁开始发病，病程约在10年左右。不过，在一般人群中，AD发病的主要危险因素是载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）ε4基因型，APOE ε4/ε4基因型增加51%～95%的患病风险，而APOE ε4/-增加22%～90%的患病风险，这两种基因型患者痴呆发病的平均年龄分别为73～74岁和75～82岁。虽然APOE变异对AD是否发病并不起决定作用，但可能会显著影响AD和痴呆的发病风险和发病年龄。

我们对非AD所致痴呆的相关基因的了解并不全面。微管相关蛋白tau基因和编码颗粒蛋白前体基因对额颞叶痴呆的诊断具有特异性。目前已明确的常见突变较少（图1），其他突变包括C9orf72和SERPINA1内含子的重复扩增与非AD所致的痴呆相关。关于路易体痴呆，多项报道其与APOE、葡萄糖脑苷脂酶和突触核蛋白α相关基因突变相关。关于血管性痴呆常见的基因变异尚未有一致性的发现。

目前尚不清楚遗传因素是否会改变生活方式对痴呆的影响。从已经开展的4项预防痴呆干预措施的大型、多领域的研究来看，只有芬兰预防老年人发生认知障碍和残疾的干预研究发现在对生活方式、代谢和血管相关因素进行干预后，其主要结果与未干预的对照组存在显著差异，且仅在APOE ε4基因携带者中观察到了有益效果。因此，猜测其他研究没有阳性发现可能与未进行遗传分组有关。观察性研究得出的结果也不一致，英国生物银行（UK Biobank）数据库显示，生活方式和多基因风险评分与各种引起痴呆的因素之间没有相互作用。但在鹿特丹研究中，生活方式与健康因素的复合因素与APOE/多基因风险评分的相互作用显著。综上所述，这些发现提供了提示性而非结论性的证据，与预期结果不同，具有高遗传风险的人群更有可能受益于这些针对性的预防性干预措施。

3 临床评估

3.1 危险因素临床评估

根据生活方式和临床危险因素及基因特征对认知未受损的BHSs用户进行综合评估，可以为制订个体化和有针对性的痴呆预防干预措施提供参考信息。

3.2 评估潜在的、可干预的危险因素

表1展示了BHSs中待评估的潜在的、可干预的危险因素，以及在临床中评估这些因素的方法示例。

表1 脑健康服务中对痴呆潜在的、可干预的危险因素评估

3.3 遗传危险因素的评估

ApoE ε4和常见基因变异的联合评估可以精确预测AD的发病风险、发病年龄及脑内的病理改变。年龄特定风险曲线在BHSs中可能具有临床实用性，可用于预测在生命不同阶段罹患AD的风险。这些评估可采用基于专用的AD芯片或全基因组检测出疾病相关的复制变异所得到的多基因风险评分。尽管在许多国家，检测罕见基因是属于临床遗传学的范畴，但对于有AD家族史的患者来说，BHSs提供基因检测是必要的。在BHSs中，可以与临床遗传学专家合作检测已知的可能有罕见变异的主要致病基因。与许多复杂疾病一样，基因的罕见突变对AD发病风险的影响在Omim和ClinVar等数据库中尚不清楚。但是，如果能将遗传学应用到社区卫生服务，将有助于BHSs遗传咨询服务的展开。

3.4 其他生物标志物的评估

体液和神经影像生物标志物可用于区分有无病理改变的无症状人群，筛选出更能从干预措施中获益的人群。病理学的评估也可以提供疾病的基础负荷情况，并有助于评估后续的发展过程。然而，BHSs中生物标志物的应用取决于当地设备、医疗资源以及BHSs具体的实施情况。

3.4.1 评估体液（脑脊液和血浆）生物标志物

许多研究一致表明，AD核心的脑脊液生物标志物——β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）中的Aβ42和Aβ42/Aβ40比值、总tau蛋白（T-tau）和磷酸化tau（P-tau），是反映AD病理的关键要素，具有较高的诊断价值，并与淀粉样蛋白PET检查的结果高度一致。目前尚未发现非AD痴呆的疾病特异性体液生物标志物。此外，腰椎穿刺被认为是复杂且有创的操作，并且穿刺后可能出现短暂的头痛等不良反应。因此，针对BHSs的临床环境，血液生物标志物可能比脑脊液生物标志物更实用，也更易被患者接受。

技术的发展已经可以对血液样本中的脑特异性蛋白进行定量测量。对于淀粉样变性，血浆Aβ42/Aβ40比值与淀粉样蛋白PET结果高度一致，并且可以通过全自动仪器进行测量。tau蛋白病理的血液生物标志物包括P-tau181，该指标在AD患者中显著增加且与tau蛋白PET结果高度一致，而在其他tau蛋白病（如额颞叶痴呆）中处于正常水平。重要的是，具有脑淀粉样改变但无认知受损的老年人血浆中P-tau181水平增加，但tau蛋白PET扫描仍为阴性。这表明它或许能敏感地反映出疾病更早期阶段的病理变化。对其他tau蛋白变量（特别是P-tau217）的研究显示出了可喜的结果。神经丝蛋白轻链（neurofilament light，NFL）是一种经过充分验证的神经退行性变的生物标志物，该指标在多种神经退行性疾病（包括AD）中均增加，并可预测未来认知功能下降的速度。重要的是，血浆NFL水平在AD的临床前阶段就早期增加。虽然血液生物标志物非常有前途，但被推荐用于BHSs之前，仍需进一步的真实世界研究的验证。

3.4.2 评估影像学生物标志物

由痴呆的遗传队列研究显示，在症状出现多年前患者就表现出结构MRI的改变，因此MRI有望成为神经变性疾病的早期且敏感的生物标志物。早期选择性海马萎缩的发现在AD中得到了很好的证实，并且成为临床试验中公认的生物标志物，不过，将其用于临床检测早期AD还需要进一步的研究来证实。然而，在人工智能、PET和MRI技术方面有许多潜在的方法学发展，可能会发现更具体的，以及与生物学相关的神经影像生物标志物。

脑血管风险是神经影像学研究的一个特别关注点，它可对健康老龄化过程中的认知功能产生影响。虽然无症状区域梗死相对罕见，但脑小血管病极为常见，包括脑白质高信号、腔隙灶、血管周围间隙扩大和脑微出血。脑白质高信号是与高血压和吸烟等心血管危险因素相关的常见表现。上述病变，尤其是当病变融合时，会显著增加卒中、痴呆和总死亡的风险。卒中本身与全因痴呆的发生密切相关。在心房颤动患者中，腔隙灶更常见，并且是认知功能下降的独立危险因素。脑微出血可能是基底核深部受心血管危险因素影响所致，而脑叶微出血则提示淀粉样血管病的可能；在人口学水平上，这些标志物仅微弱增加痴呆的风险。

目前评估MRI的一致做法是使用视觉评定量表，如内侧颞叶萎缩量表、顶叶萎缩量表、全脑皮质萎缩量表、年龄相关的白质变化和针对白质病变的Fazekas量表等。各区域皮质厚度的测量也可用于识别症状出现前淀粉样蛋白阳性的个体。然而，随着人工智能的出现，用于诊断和评估预后的新神经影像工具正在兴起，在不久的将来可能会提供更敏感的评估方法。

PET检查提供了一套使用与生理靶点结合的特定配体来评估认知障碍的方法。FDGPET已被临床实践证明可用于预测帕金森病的认知功能障碍。针对Aβ配体的研究发现，Aβ的含量随着年龄的增长而增加，在80岁以上的健康人群中，其检出率达到65%。然而，阳性的Aβ-PET检查结果与认知无关，因此这一发现对预测风险的影响仍然不确定。在遗传性AD中发现，在症状出现前15～20年已有淀粉样蛋白沉积。尽管淀粉样蛋白负荷的变化与认知变化并不一定相关，但它仍被认为是疾病早期的关键因素。其他tau蛋白炎症或突触完整性相关的配体仍处于研究阶段。PET成像的成本和适用性可能会限制其在BHSs中的应用，但可能在选定的高风险个体中起到一定作用。

4 风险分析

4.1 多领域测量和风险分析

许多痴呆症风险预测模型已被研发用于评估中年或老年人的痴呆风险。多数风险模型的有效性尚不可知，其在不同人群中的适用程度也尚不可知。已在多个样本中得到验证的预测模型包括心血管危险因素、衰老和痴呆发生率（cardiovascular risk factors，aging，and incidence of dementia，CAIDE）评分、澳大利亚国立大学AD风险指数（Australian national university Alzheimer’s disease risk index，ANU-ADRI）和简要痴呆筛查量表（brief dementia screening indicator，BDSI）。这些模型的基本特征如表2所示。CAIDE评分评估了中年人罹患痴呆的长期风险，而ANU-ADRI和BDSI分别预测老年人的中期AD和痴呆风险。这些风险预测模型的总体准确度中等（范围0.64～0.78），这表明它们有一定的预测价值，但仍存在改进的空间。值得注意的是，在2020年Lancet委员会报告中提到的12个可干预的痴呆危险因素中，有10个包含在这些模型中。该报告确定的唯一可干预的危险因素中，尚未包含的是听力损失和空气污染。

表2 现有痴呆风险模型的比较

有研究经过20年的随访后确定CAIDE评分具有中等水平的识别准确度（AUC 0.77，95%CI0.71～0.83）。增加APOE ε4并没有显著提高其预测的准确性（AUC 0.78，95%CI0.72～0.84）。对该评分进行外部验证发现，其在中年人群中的预测能力类似（AUC 0.75），但在随访时间较短的老年人群中预测能力较差（AUC 0.49～0.57）。快速记忆和衰老项目研究（AUC 0.64，95%CI0.60～0.68），Kungsholmen项目研究（AUC 0.74，95%CI0.71～0.77）和心血管健康认知研究（AUC 0.73，95%CI0.69～0.78）等3项队列研究结果提示，ANU-ADRI对AD具有中等水平的识别准确度。BDSI在4个队列中进行了测试，包括心血管健康研究（cardiovascular health study，CHS）、Framingham心脏研究（Framingham heart study，FHS）、健康与退休研究（health and retirement study，HRS）及Sacramento地区拉丁裔老龄化研究（Sacramento area Latino study on aging，SALSA）。最终结果显示，BDSI模型在各队列中具有中等程度的识别准确度：CHS中AUC为0.68（95%CI0.65～0.72），FHS中AUC为0.77（95%CI0.73～0.82），HRS中AUC为0.76（95%CI0.74～0.77），SALSA中AUC为0.78（95%CI0.72～0.83）。

也有人尝试研发针对高危亚群的新的预测模型。如糖尿病特异性痴呆风险评分（diabetes-specific dementia risk score，DSDRS）是针对2型糖尿病患者的预测模型。DSDRS在学习集（AUC 0.74）和验证集（AUC 0.75）队列中均具有较好的准确性。因为通用的痴呆风险预测模型在特定亚群中可能效果不佳，故针对特定疾病的预测模型也同样重要。此外，在高收入国家研发的所有痴呆预测模型不一定适用于低收入和中等收入国家。

5 讨论

5.1 总结

我们现在提出一个合理的构想，即在生命早期、中期和晚期，“关键”的、潜在的、可干预的痴呆危险因素是什么？将来也有可能将更多的危险因素添加到此列表中。当然，用于识别痴呆高风险患者的最佳风险分析不一定与针对特定干预措施的最佳可干预的危险因素分析同义。对于风险分析，早发型痴呆的罕见遗传变异已被确定，而晚发型痴呆（尤其是AD）的常见变异也已被逐渐认知。后续需要进一步的研究来调查可能的基因—环境的相互作用。在BHSs的背景下，脑脊液生物标志物并不是很实用；然而，基于血液的生物标志物可能有利于进一步的真实世界验证。结构MRI正成为临床上实用的痴呆病理影像学生物标志物，如果技术支持，早期影像学检查可能成为一个有用的补充。现有的痴呆风险预测模型提供了对个体进行风险分析的实用方法，但仍存在改进的空间，并且尚未针对BHSs的使用进行优化。

5.2 实用指南

在BHSs中，需要多学科团队评估危险因素、分析风险，权衡精确性和实用性的平衡。对可干预的危险因素的个体评估可能包括多种方式，且可能耗时较多。一些评估可能会在就诊之前完成，专科护士进行登记就可以获得丰富的信息。个体将接受根据其年龄、初步评估后的风险水平和当地可用资源进行量身定制的评估（图2）。针对BHSs的综合建议，包括本文的风险分析，将在另一篇文章中介绍。需要对个体的评估结果进行后续沟通（BHSs用户手册第3部分），然后提出降低风险的个体化计划（BHSs用户手册第4部分）和（或）认知促进干预措施（BHSs用户手册第5部分）和（或）纳入临床试验的机会。

图2 在脑健康服务中进行痴呆风险分析建议的工作流程

初步评估应排除已经存在的痴呆。风险分析应包含可用于相关年龄组验证的多领域风险分析测量、其他危险因素的评估、APOE ε4情况（如果可能）和结构MRI。为了评估39～64岁中年人的长期痴呆风险，我们建议BHSs使用CAIDE评分。CAIDE不适用于39岁以下人群，因为其痴呆风险在20岁以上可以忽略不计，也不适用于年龄≥65岁的人群，因为其在老年人群中的预测准确性较差，并且有更好的替代方案。如果可实现，应进行APOE ε4基因分型检测以使用完整的CAIDE模型，因为多模式干预可能对APOE ε4基因携带者更有效。这使得在痴呆预防的尝试中能有针对性地分配有限的资源。为了评估≥65岁人群的中期痴呆风险，我们建议BHSs使用BDSI和ANU-ADRI，这两个量表可以为AD患者提供可比较的风险预测。ANU-ADRI还具有实用性优势，即纳入了较多可干预的危险因素，如吸烟和身体活动，这可以提供有针对性的干预措施。其他的危险因素评估应侧重于那些具有最强证据基础和最大干预机会的因素，尤其是那些2020年Lancet委员会报告中总结的因素。这些因素可以分为早年（教育）、中年（听力损失、TBI、高血压、饮酒和肥胖）和晚年（糖尿病、吸烟、空气污染、抑郁、社会孤独和缺乏身体活动）因素，应根据个体的年龄定期进行评估。这些危险因素中的部分（不是全部）被纳入了现有的痴呆风险评分（表2）。BHSs中应使用结构MRI来评估非退行性病变（如炎症、肿瘤）、脑血管负荷（特别是脑小血管病包括脑白质高信号和腔隙灶）和神经退行性疾病的进程（总体、内侧颞叶和海马萎缩）。根据初步评估结果的临床判断或通过使用计算机化决策支持系统组合信息来确定个体是否具有高痴呆风险。

如果BHSs初步的痴呆风险分析提示用户的风险较低，则只需低强度干预，如介绍相关风险降低的公共卫生信息和资源或低成本非专家指导。如初步风险分析提示用户的痴呆风险较高，那么在当地设施和资源允许的情况下，应考虑进行额外可选择的调查。可以在中年或老年人中进行晚发型AD的常见变异多基因风险测评。然而，罕见变异需要与临床遗传学专家合作，仅可在有早发型痴呆（＜65岁）家族史的一级亲属的个体中进行检测。使用FDGPET或淀粉样蛋白PET进行早期影像学检查也可为高危患者中提供一定的信息，评估潜在的病理负担。尽管目前尚未获得进一步的真实世界的验证，尚不建议将血浆生物标志物用于BHSs，但在不久的将来，血浆生物标志物可能被证明是对高风险个体有用的评估方式。因此，未来的风险分析工具可能会受益于使用多基因风险评分、更先进的生物标志物和影像结果来整合更丰富的遗传信息。

6 结论

BHSs的风险分析涉及一个核心评估，包括多领域风险预测模型及其他危险因素、APOE ε4基因携带情况（如果可能）和结构MRI。如果资源允许，可以对高风险用户进行其他的调查，包括更全面的基因检测和早期神经影像学检查。需要进一步研究以完善中低收入国家的风险分析和风险降低方法。然后可以将结果传达给用户，制订用户个体化的风险降低和认知促进计划，并确定用户临床试验机会。