多领域干预：精准降低痴呆风险实施方案的最新研究进展和未来方向——脑健康服务用户手册（第4部分）

时间：2024-08-31

译者：孙梦凡，贾紫嫣，王琳琳，姜季委，徐俊，王拥军

1 背景

虽然预防痴呆和老年认知减退是公共卫生的优先事项，但目前还没有建立统一的预防策略或将这些策略付诸实践的运行模式。在过去的20年里，流行病学研究已经明确了一些可干预的痴呆危险因素，包括心血管、代谢和生活方式相关的因素（如高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖、缺乏体育锻炼、不健康的饮食习惯、吸烟、过度饮酒、社会隔离等）。2019年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布了首个降低认知减退和痴呆风险的指南。该指南旨在为延缓或预防认知减退和痴呆的干预措施提供循证建议，汇总证据涵盖的干预措施包括：体育锻炼、戒烟、营养、认知训练、社会活动、酒精滥用的干预，以及体质量、高血压、糖尿病、血脂异常、抑郁和听力损失的管理等方面。

WHO公布的降低认知减退和痴呆风险指南主要针对就职于一级医院、二级医院或社区医院的医疗保健工作者，包括基本的门诊和住院服务。尽管WHO已经指出了实施的几个关键注意事项，但目前还不完全清楚这些建议应该如何在特定人群中以及在不同的医疗体系背景下实施。由于痴呆的病因复杂，且不同个体和人群之间的危险因素不同，“一刀切”的预防方法是行不通的。目前降低痴呆风险的指南主要是针对单一危险因素进行干预。然而，总体痴呆风险通常是危险因素和保护因素综合作用的结果，在不同的个体或人生的不同阶段，这些因素可能在痴呆的发生中所起的作用也不同。因此，精准降低痴呆风险，即在正确的时间为正确的对象制订最佳的个体化干预措施可能是最有效的方法。精准降低痴呆风险的干预模式还应根据不同国家和地区的公共卫生政策和医疗保健系统特点进行调整。

及早识别高危个体是精准降低痴呆风险方法的重点。目前已经开发了一些综合多项因素的痴呆风险评分，用于早期识别高危人群。虽然原则上这些风险评分可以通过强调综合个体危险因素、制订针对性的干预措施来精准地降低风险，但多数风险评分还没有得到充分的验证和（或）没有在实际的预防研究中进行检测。此外，痴呆与其他慢性病（如心血管疾病、糖尿病或卒中）有许多共同的危险因素，因此很多慢性病危险评分已经应用于痴呆预防项目。但血管/糖尿病风险评分单独或与其他痴呆预防措施整合对预防痴呆的作用尚不清楚。

本文是脑健康服务（brain health services，BHSs）用户手册6篇系列文章中的第4篇，对痴呆发生的危险因素、发病机制、预防相关研究的进展进行综述。本文纳入了采用痴呆和心血管疾病风险评分的研究。基于这些研究，我们提出了精准降低痴呆风险干预措施的建议（表1）。目前，痴呆的预防属于记忆门诊的范畴。然而，目前的记忆门诊是为有明显认知和（或）行为障碍的患者设计的，设备不足，无法满足认知正常的人群对痴呆预防和认知改善干预日益增长的需求。我们设想开发新的BHSs计划，其具体工作包括痴呆风险评估、痴呆风险沟通、降低痴呆风险和认知改善以及应对具体的社会挑战。

表1 精准降低痴呆风险干预措施的实施建议

2 多领域干预

2.1 多领域干预对认知和相关结局的影响

使用医学数据库（通过PubMed和Scopus检索MEDLINE数据库）对截至2020年12月的英文文献进行检索，关键词为“multidomain”“intervention”“dementia”“cognition”“cognitive decline”“risk reduction”。纳入研究的标准包括：非药理学多领域（定义为结合两个或多个领域）干预；研究对象为基线时非痴呆人群；主要结局包括测评结果提示的认知功能下降或明确的认知障碍、痴呆症状。表2中总结了本文纳入的14项研究。

表2 预防认知功能减退和痴呆的多领域干预研究汇总

续表

目前的大多数研究都是在高收入国家进行的。这些研究在目标人群、干预形式和强度、对照组的选择和结局指标等方面有很大的异质性。研究参与者年龄40～80岁，包括未经筛选的初级保健人群、有痴呆危险因素的普通人群以及轻度认知障碍者。各项研究的样本量从56例到3526例不等，干预持续时间也长短不一（8周～10年，14项研究中有9项的干预时间≥1年）。干预措施包括改善生活方式（如提供饮食建议、膳食补充剂、体育锻炼建议或训练计划）、认知训练以及血管/代谢危险因素的管理。将干预组与标准护理、安慰剂、基本健康建议或无锻炼组进行结局比较。

总体而言，这些研究的结果不一。小样本量（＜160例）和（或）短期研究（≤24周）的结果更倾向于干预对整体认知功能和一些特定认知域（如视空间记忆、执行功能）的改善有益。在5项大样本（＞1000例）和较长期（至少2年）的研究中，只有芬兰预防认知损害和残疾的老年干预研究（Finnish geriatric intervention study to prevent cognitive impairment and disability，FINGER）的结果显示干预明显有益于痴呆的一级和二级预防。这5项研究的结果很难直接比较，因为这些研究在目标人群、干预的形式和强度以及结局指标等方面均存在很大差异。不过，FINGER干预模式中的几个特点可能是参与者认知获益的潜在原因：①基于已被验证的心血管危险因素、衰老和痴呆（cardiovascular risk factors，aging and dementia，CAIDE）评分选择高危老年人群（60～77岁）；②涵盖5个领域的综合干预措施，包括饮食、锻炼、认知训练、社会活动和血管/代谢危险因素管理；③高强度的干预，如在健身房进行体育锻炼以及进行个人和小组会议（以确保参与者有足够的支持和动力来改变生活方式）。

2.2 多领域干预研究中的风险分层

如果粗略浏览表2中的研究结果，临床医师可能会误以为多领域干预策略并未到达预期的结果。然而，长期大样本量临床研究之间设计的差异表明，多领域干预的有效性可能高度依赖于精准的预防措施，即正确识别最有可能受益的高危人群。为了验证这一点，我们针对表2列出的多领域干预研究进行了亚组分析，这些亚组主要来自于FINGER研究、多领域阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）预防试验（multidomain Alzheimer preventive trial，MAPT）和强化血管管理预防痴呆（prevention of dementia by intensive vascular care，preDIVA）试验。这些分析一部分是前瞻性研究，一部分是回顾性研究，结果汇总在表3中。

表3 评估多领域预防研究中认知干预效果潜在修饰物的亚组分析示例

FINGER研究通过CAIDE评分（包括年龄、性别、教育程度、高血压、高胆固醇血症、肥胖和缺乏体力活动）筛选研究人群，结果显示干预有利于认知改善（不考虑社会、认知或心血管因素的进一步分层）。尽管随着时间变化，大脑健康生活方式（lifestyle for brain health，LIBRA）指数基线水平较高的参与者总体认知改善较少，但该结果在干预组和对照组之间没有显著差异。LIBRA指数包括12项可干预的危险因素，这些因素与CAIDE评分中的部分危险因素重叠，这可能解释了这一结果。

有趣的是，在MAPT试验中，CAIDE评分≥6分（与FINGER试验的临界值相同）的受试者在认知改善方面显著获益。根据身体素质情况进行分层分析发现，在MAPT试验中，参与者身体素质的强弱对认知干预效果没有显著影响。

利用LIBRA指数未能区分出preDIVA试验中可获益的高危人群。但与对照组相比，preDIVA试验中未经药物治疗但坚持进行干预的高血压人群的痴呆发生风险显著降低。这一结果并不令人惊讶，因为与其他强调改善生活方式的干预试验相比，preDIVA试验更侧重于对心血管危险因素的管理。另外，与对照组相比，没有心血管疾病且坚持进行preDIVA干预措施的参与者的痴呆发生风险也显著下降。

到目前为止，只有FINGER和MAPT试验报道了遗传因素对认知干预效果的影响。干预相关的认知获益在载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）ε4等位基因携带者和非携带者之间没有显著差异。然而，FINGER研究根据APOE ε4携带状态进行分层分析的结果显示，APOE ε4携带者可从干预中显著获益，在MAPT试验中也有类似的趋势。此外，FINGER研究中基线时白细胞端粒长度较短的参与者（即高危人群）对干预的认知获益更显著。不过，从多领域预防研究角度来说，评估遗传风险（如多基因风险评分）比仅评估APOE基因型更重要。

在FINGER和MAPT试验中，脑影像学标志物也被认为是潜在影响干预效果的因素。有研究表明，MAPT干预模式对脑内淀粉样蛋白阳性（经PET检查证实）的参与者认知功能改善有益。FINGER干预的结果表明，基线时脑容积较大和皮层厚度较高的参与者的认知改善获益更多。这提示虽然PET检查可以早期检测到脑内淀粉样蛋白的沉积，但MRI上的形态学变化通常发生在AD晚期。因此，MAPT和FINGER的研究结果强调，精准降低痴呆风险干预的最佳对象应是可能进展为痴呆的高危人群，其脑内尚未出现实质性的病理改变和（或）无严重的认知功能障碍。换而言之，更早和更有针对性的多领域干预可能是降低痴呆最有效的办法。

2.3 早期多领域干预评估痴呆降低风险

AD患者从脑组织病理开始改变到出现痴呆有很长一段时间（长达几十年）。对无器质性损害的高危人群的早期干预试验时间很少超过2～3年，故将痴呆作为研究结局并不可行。由于缺乏多领域干预对降低痴呆风险的直接数据，因此需要其他方法来评估多领域干预降低痴呆风险的效果。标准化的痴呆风险多因素评分可能适用于这一目的，该评分也有助于临床医师对高危人群进行干预效果的连续监测。

痴呆风险评分最近才开始用于预防的临床研究。例如：FINGER研究使用CAIDE评分筛选高危参与者。一些以认知减退或痴呆为主要结局的长期、大样本量的多领域干预研究也正在探索痴呆风险评分能否作为评估干预措施对降低痴呆风险效果的潜在替代指标。

表4总结了在多领域预防研究（包括不以认知减退或痴呆作为主要结局的研究）中以痴呆风险评分作为结局指标的研究结果。其中，针对年轻受试者的两项小样本量、短期研究——身体-大脑-生活（body brain life，BBL）和遏制痴呆的新型中年干预措施（innovative midlife intervention for dementia deterrence，In-MINDD）可行性试验将痴呆风险评分作为主要结局；在更大样本量和更长期的研究中，痴呆风险评分被用作事后分析的结局。

总体而言，这些研究的结果表明，经过验证的痴呆风险评分可以反映干预措施的获益，这些评分对评估痴呆降低风险有潜在的应用价值。然而，这些依据不同风险评分进行评估的研究结果目前很难解释或比较，且需要与干预后痴呆发生率的直接数据进行验证。干预完成后延长随访（如通过医疗保健服务登记进行随访）可能是解决这个问题的一个方法。

2.4 痴呆风险评分和脑病理标志物

虽然一些痴呆风险评分已经被开发用于预测痴呆进展或认知功能下降，但迄今为止，仅有两种方式可以检测脑病理学改变[脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和神经影像学标志物，以及脑病理的活检]。痴呆风险评分在预测具体病理类型（如AD相关或脑血管病）方面的相关信息对干预研究设计至关重要。例如：识别最有可能从特定干预中获益的高危人群或监测干预对降低痴呆风险的影响。

使用医学数据库（通过PubMed和SCOPUS检索MEDLINE数据库）对截至2020年12月的英文文献检进行检索，关键词为“dementia”“Alzheimer”“risk score”“risk algorithm”“biomarker”“MRI”“PET”“pathology”。检索的重点是包括可干预因素在内的痴呆风险评分。表5总结了痴呆风险评分与脑病理学标志物之间的关系。其中，CAIDE评分与生物学标志物（包括CSF、结构MRI、淀粉样蛋白-PET和脑病理活检）之间的研究最为广泛。有研究表明，澳大利亚国立大学AD风险指数（Australian National University Alzheimer’s disease risk index，ANUADRI）与MRI标志物相关。

表5 痴呆风险评分与脑病理学标志物的关系

虽然神经病理标志物可以直接作为痴呆风险的预测因子，但这些标志物（CSF和神经影像）很难在高度专业化的医疗场所外获取。此外，基于伦理或经济原因，并不常规推荐对无认知损害的人群进行CSF或神经影像学检查。因此，相对简便易行的痴呆风险评分与神经病理标志物之间的关系研究显得尤为重要，这将有助于在更广泛的临床医疗中更有效地早期识别高危人群，在发生实质性损害需要转诊进行有创和昂贵的检查之前对其进行早期风险降低干预。

为精准降低痴呆风险，在选择痴呆风险评分时需要考虑的另一关键因素是其筛选高危因素与预防的能力，即干预改善的空间。CAIDE、ANU-ADRI或LIBRA等风险评分均包括可干预的危险因素，表明痴呆风险评分不仅能显示认知风险状况，还能体现调整个人认知风险状况所需的干预内容。尽管神经病理学标志物在结合非药物治疗和疾病修饰性药物治疗的多领域干预中可能非常有用，但目前其评估预防痴呆的能力尚不明确。在多领域预防研究中对神经病理学标志物的检测有助于深入了解决定干预效果的认知储备和脑病理之间的相互作用。

3 心血管风险降低与痴呆的相关性

2019年WHO发表的降低认知减退和痴呆风险指南涵盖了从药物和非药物方面针对心血管危险因素（如高血压、血脂异常、糖尿病）进行干预的证据，并推荐将其纳入现有的心血管预防指南中。尽管目前心血管风险评分已成为心血管疾病预防的重要内容，但这一评分最近才被应用于痴呆的预防。

例如：Framingham心血管疾病风险评分的项目包括年龄、性别、收缩压、高血压治疗、HDL-C、TC、吸烟和糖尿病。Framingham卒中风险评分包括年龄、收缩压、高血压治疗、糖尿病、吸烟、既往心血管疾病史（心肌梗死、心绞痛、冠状动脉功能不全、间歇性跛行或充血性心力衰竭）、心房颤动和左心室肥厚等项目。这两种Framingham风险评分都可以预测认知减退和痴呆。此外，Framingham心血管疾病风险评分可预测血管性痴呆和AD患者的临床进展，尤其是对具有遗传和动脉粥样硬化危险因素的患者。然而，Framingham心血管疾病风险评分与MRI的脑结构测量值无关。

有研究在不同种族中对Framingham心血管疾病风险评分和两个痴呆风险评分[CAIDE和华盛顿高地-哥伦比亚英伍德老龄化项目（Washington Heights-Inwood Columbia aging project，WHICAP）]与认知的关系进行了调查。这3种评分都与西班牙裔/拉丁美洲裔和非西班牙裔/拉丁美洲人的认知能力显著相关。

由美国心脏学会明确的可通过改变生活方式而改善的7项危险因素——7项简易生活方式评分（life’s simple 7，LS7）可帮助实现理想的心血管健康状态，也被提议作为降低痴呆风险的潜在工具。LS7评分包括4项行为因素（吸烟、饮食、体力活动、BMI）和3项生物因素（空腹血糖、胆固醇和血压）。一项长达25年的观察性研究显示，LS7评分越低，心血管健康状况越差，痴呆的风险越高，而中年时遵守LS7中对理想心血管健康的建议与痴呆风险降低相关。另一个心血管疾病风险评分包括年龄、收缩压、TC、HDL-C、吸烟、BMI和糖尿病等指标，也被认为可作为识别具有认知减退和痴呆的风险个体的有效工具。

整体血管风险评分（the global vascular risk score，GVRS）的制定是为了研究在传统血管危险因素的基础上，增加行为和人体测量学指标是否可以提高对临床血管事件（如卒中和心肌梗死）的预测性能。该评分综合了年龄、性别、种族、腰围、饮酒、吸烟、体力活动、血压、降压药物、外周血管疾病、血糖和胆固醇等项目。GVRS也与认知相关，例如，随着时间的推移，整体认知、情景记忆和处理信息速度下降，而这种关联在APOE ε4非携带者中似乎更明显。在初级保健医疗中，GVRS是一种可行的工具。

上述所有研究都是观察性的，目前仅有一项研究在预防痴呆的临床研究中调查了心血管疾病风险分数，结果显示，为降低痴呆风险而设计的多领域干预显著改善了心血管疾病风险分数，如FINRISK和SCORE。

尽管心血管疾病风险评分似乎有望作为降低痴呆风险的潜在工具，但其研究和验证仍远未达到心血管预防领域的标准。这些评分对痴呆风险的短期和长期预测效果如何也是一个重要问题。关于痴呆风险评分的研究表明，中年人和老年人（尤其是和即将发生痴呆的老年人）的痴呆风险状况存在很大差别。脑内发生病理改变至临床症状出现之前的这一时期（即“疾病的无症状期”）可以影响各种血管、代谢功能以及生活方式。这种反向因果关系或许最能够解释为何在对老年人群的短期（＜5年）观察性研究中常发现，低血压、低BMI或低胆固醇等因素与痴呆的风险增加相关。这些发现可能是痴呆相关疾病进程中的临床表现，而不是实际的危险因素。目前尚不清楚心血管疾病风险评分是否可以、以及在多大程度上适用于老年人群，其与不同类型的脑病理变化的关系也尚未确定。

4 讨论

与心血管疾病预防相比，痴呆预防的开展相对较晚，要达到实用的心血管疾病风险降低指南的证据标准和组织水平，还有许多工作要做。最近多领域预防研究的新证据表明，可以通过精准的风险降低措施获得最佳的预防效果，即针对个体的总体风险状况而不是单一的危险因素，并在适当的时间为适当的个体定制适当的干预措施。降低早期痴呆风险的干预措施的随机对照试验的设计要比心血管疾病研究更加复杂，特别是在结局定义方面。预防性干预研究中心血管疾病的结局往往是急性的、可明确识别的事件，但与痴呆相关的结局却是慢性的、缓慢进展的且常为隐匿性的，需要更专业的评估来确定（如神经影像、CSF）。此外，尚不确定达到理想效果的干预力度和干预形式，或者能从降低痴呆风险的干预中获益的最低干预水平。此外，由于多数多领域干预研究是在高收入国家进行的，因此不清楚其结果是否可推广到中低收入国家，因此有必要从不同的国家和地区中收集进一步的证据。此外，也需要进行长期随机对照试验研究来解决这些问题。面向世界的FINGERS（world wide-FINGERS，WW-FINGERS）是第一个关于多领域痴呆干预试验的全球网络系统，通过多地区的协作，使得FINGERS干预模式在不同的人群和地区中以及不同的经济条件下得以测试、调整和优化。。此外，WW-FINGERS也致力于对全球相关临床研究进行数据协调和联合规划。本综述的一个局限性是，仅检索了以英文发表的相关文献，可能遗漏了其他潜在的相关研究。

在降低痴呆风险方面，关于痴呆和（或）心血管疾病风险评分的制订和测试中有一个重要问题是文献如何报道研究结果。标准化和透明化的报道有助于为特定目标选择最合适的风险评估工具。2015年发布的个体预后或诊断的多变量预测模型透明报告（transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis，TRIPOD）声明也需要遵循相关指南，例如：针对临床研究的试验报告统一标准（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）指南或针对队列研究的加强流行病学中观察性研究报告质量（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE）指南。

4.1 从研究到实施

目前，多数风险降低干预措施都是在研究中实施的，BHSs可以在真实世界中实施风险降低干预措施，为认知正常的个体提供积极干预的机会，并减少他们将来罹患痴呆的可能性。在实施风险降低干预措施之前，需要精准的痴呆风险分析（评估遗传、生活方式和生物危险因素），以针对BHSs的用户制订干预措施。

2019年WHO发布的降低认知减退和痴呆风险指南强调，心血管和生活方式危险因素干预措施的实施可与现有的心血管疾病或糖尿病预防指南相结合，且要针对正确的目标人群。为此，医护人员必须充分认识到预防的重要性，尤其是痴呆的预防。最近的一项调查显示，约62%的医疗保健人员认为痴呆不是一种疾病，而是一种正常衰老的表现。痴呆预防与心血管预防相结合可能是一种优化资源，有效实施预防措施的方法。与痴呆预防领域相比，心血管预防在知识、研究和具体实施方面更为领先。此外，这两种疾病的共同危险因素也有助于利用现有的知识和措施，将痴呆预防的理念从研究阶段推动到实践阶段。

以积极和有意义的方式让参与者参与，对实施预防干预措施非常重要。降低痴呆风险的大型、长期、多领域干预研究已经表明，此类干预是可行的。在FINGER研究之后，还开发出第一个降低痴呆风险的可操作模式（图1）。尽管高龄、认知功能差、抑郁和吸烟等因素与多领域干预的依从性低有关，但不同研究和不同干预措施的结果各不相同。个体化的风险降低干预方法更有可能确保参与者的依从性。例如：某个高危个体可能遵从健康饮食，但需要在体育和认知训练方面提供帮助，但另一个糖尿病患者可能需要额外的日常饮食指导和其他心血管危险因素的管理。

图1 降低痴呆风险的FINGER可操作模式资料来源：芬兰卫生福利研究所（http：//urn.fi/URN：NBN：fi-fe2018092136291）

开始改变和维持健康的生活方式通常在个人层面上具有挑战性，并受到参与者知识储备、设施使用、时间管理、偏好和对预防的态度等因素的影响。在另一个层面上，低收入和中等收入国家对在中年人群中实施此类干预措施的重视程度低于西方国家，因此其实施会更加复杂。近期的欧洲多国多领域电子健康生活干预试验（European multinational multidomain eHealth lifestyle prevention trial，HATICE）的研究对象是无明显认知障碍的高危老年人群。参与者被要求详细说明参与研究的原因，大多数人对此的回应是：希望为科学进步做出贡献，通过改变生活方式改善自身健康，以及在研究中获得额外的医疗监护。这些相同的原因是否可以激励其他文明和国家的人参与并坚持生活方式的干预措施仍有待确定。

因此，确定参与者的动机和期望，并支持其参与和行动，对实施风险降低干预非常重要。参与者参与干预项目的动机可能是个人设置的目标，如维持健康、避免残疾或日后依赖别人。在参与项目期间，了解参与者的期望将有助于对其进行教育并且能够现实的衡量他们的目标，同时也能够对高危人群和行动滞后的人群提供额外的帮助。