Oddi括约肌功能紊乱与胰腺疾病关系研究进展

辛磊 李兆申

·综述·

Oddi括约肌功能紊乱与胰腺疾病关系研究进展

辛磊 李兆申

Oddi括约肌具有控制胆汁和胰液排放及阻止肠液反流的重要功能，其协调性的收缩和舒张受神经、体液的调控。Oddi括约肌的功能发生紊乱会影响胆汁及胰液的排放甚至出现反流而引起胆胰疾病。近年来，有关Oddi括约肌功能紊乱(sphincter of Oddi dysfunction，SOD)与胆胰疾病相关性的研究日趋增多。本文就SOD与胰腺疾病的发生做一综述。

一、SOD的概念及诊断

根据罗马Ⅲ标准，SOD的定义为Oddi括约肌运动功能异常，伴有腹痛、肝/胰酶升高、胆总管扩张或胰腺炎发作[1]。SOD的发病机制包括Oddi括约肌狭窄和Oddi括约肌运动障碍，二者常相互重叠。根据临床表现，SOD分为胆管段括约肌功能异常(E2)和胰管段括约肌功能异常(E3)两种类型。胰管型SOD参考胆型SOD的分类[2]分为3型：Ⅰ型，“肯定的(definitive)”SOD，患者表现为胰源性疼痛，疼痛发作期间至少2次血清淀粉酶和(或)脂肪酶gt;正常上限2倍，内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)造影排泄延长(gt;9 min)或主胰管扩张(胰头gt;6 mm，胰体gt;5 mm)；Ⅱ型，“可能的(probable)”SOD，患者有胰源性腹痛并有Ⅰ型分类标准后两项中的一项；Ⅲ型，“或许的(possible)”SOD，患者仅有胰源性腹痛。之后的研究又发现，造影排泄延长与Oddi括约肌基础压力并无相关性，因此临床诊断中放弃ERCP造影排泄延长这一项[3]。

SOD的诊断方法有无创性技术，包括超声-胰泌素试验、胰泌素激发核磁共振胰管显影(secretin-stimulated magnetic resonance cholangiopancreatography，ss-MRCP)等，经典的Nardi试验由于敏感性与特异性差，已不作为SOD患者诊断的首选方法[4]；有创技术，包括Oddi括约肌测压(sphincter of Oddi manometry，SOM)、内镜超声胰泌素激发试验等。SOM被公认为诊断SOD的金标准[5]。SOM需要在ERCP 引导下进行，先观察十二指肠乳头并行造影了解胰胆管的情况，后经内镜用三腔导管逆行插入括约肌，由微量压力泵向导管内注水，水在导管末端侧孔逸出时所要克服的压力即为Oddi括约肌压力。此外还可以采用微传感器法测定Oddi括约肌压力。Ⅰ型胰管或胆管型SOD诊断比较肯定，可以不做SOM便可进行内镜下Oddi括约肌切开(EST)等治疗[6]。Ⅱ、Ⅲ型SOD常在其他检查中表现为阴性，需进行SOM加以确定。一般认为，基础SOMgt; 40 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)即为异常[7]。Oddi括约肌狭窄患者的异常SOM值可重复获得、使用肌松剂后不改变，而Oddi括约肌运动障碍患者SOM受肌松剂影响，并可表现出逆向收缩过度(gt; 50%)、收缩频率过速(gt;7次/min)、对胆囊收缩素反应异常等[8]。SOM最大的缺点在于对患者的测压局限于数分钟内，可能遗漏Oddi括约肌间歇性的运动障碍[9]。有两项研究分别纳入12例和30例SOM正常的患者，平均随访337 d和493.5 d后，分别有42%和60%患者再次SOM后诊断为SOD[10-12]。有创性是SOM的另一个缺点。但一项研究对比SOM与ss-MRCP后发现，ss-MRCP对Ⅱ、Ⅲ型SOD 的诊断准确性仅为73%和46%，尚不能替代SOM[4]。

二、SOD与胰腺疾病的关系

1．SOD与急性胰腺炎(AP)：Chen等[13]使用卡巴胆碱模拟SOD，刺激Oddi括约肌收缩、增加胰腺分泌。结果显示胰管内压、血淀粉酶显著升高，胰腺组织明显受损。研究者认为诱发SOD并刺激胰腺分泌可诱发AP。Sonoda等[14]的动物实验研究表明，乙醇和(或)其代谢物可通过体液和神经机制影响Oddi括约肌功能，这与AP发生有关。Zhang等[15]对新西兰白兔模型的研究发现，高胆固醇血症可显著增加实验动物Oddi括约肌基础压力，诱导产生SOD。但目前直接支持SOD诱发人AP的研究证据较少，还有待进一步临床研究证明[12]。

2．SOD与急性复发性胰腺炎(acute recurrent pancreatitis，ARP)：AP反复发作而每次缓解后不遗留胰腺功能或组织学上的改变称为ARP。一般每次发作持续时间较短，缓解期胰功能试验正常，影像学检查没有明确的胰腺改变。任何引起AP的病因都是导致ARP的潜在因素，病因不明的ARP被称为特发性ARP(idiopathic ARP，IARP)。IARPP也常怀疑SOD可能。据报道，约30%的IARP是由SOD引起[16-17]，而30%～65% IARP有SOM异常[18]。Oddi括约肌的器质和功能性阻塞都可以引起胆汁反流入主胰管或胰液引流受限，导致胰腺炎反复发作。有研究认为，SOD诱发ARP的机制在于其增加胰管内压。Fazel等[19]测量263例腹痛、慢性胰腺炎(CP)、ARP患者的胰管内压和Oddi括约肌基础压力，结果表明SOD患者胰管内压为(19.6 ±15.9)mm Hg，而括约肌正常者为(11.1 ±7.9)mm Hg，两组差异显著；但研究同时发现，CP和ARP患者的胰管内压与反复腹痛患者并无明显差异，提示胰管压力升高并非胰腺炎的单独原因。

虽然目前没有研究证明SOD是ARP患者症状反复发作的病因，但伴有SOD的ARP患者接受胰管括约肌切开治疗可减少胰腺炎再次发作次数，可以证明SOD在ARP发病机制中发挥重要作用。Pasieka等[20]评价了胰管括约肌切开术治疗IARP的效果。研究纳入36例伴有SOD并行胰管括约肌切开术和32例SOM正常未行内镜下治疗的患者，平均随访5.83年后，行胰管括约肌切开术组75%患者症状明显改善，而未行内镜下治疗组仅为47%；行胰管括约肌切开术组复发率为6%，显著低于未行内镜下治疗组14%。

3．SOD与CP：CP是以胰腺实质纤维化和胰管狭窄为特点的炎性疾病，常伴有钙化、结石和胰周积液，以疼痛为主要症状。乙醇摄入过量、高脂血症、高钙血症、自身免疫是常见病因[21]。早期研究证明，局部灌注乙醇可使Oddi括约肌收缩增强、基础压显著升高[22]。但对确诊CP患者胰管内压的报道结果不一。Tarnasky等[23]的结果显示，SOD患者伴有CP的危险性是SOM正常者的4倍；SOD患者中，29%伴有CP，而CP患者中87%伴有SOD。但也有研究认为，CP患者的SOM值与对照组并无差异[24-25]。

目前的研究提示SOD与CP之间可能存在关联。但乙醇对Oddi括约肌功能的影响是否为CP发病机制中的关键因素，尚没有得到充分证明[21]。究竟是CP所致的纤维化导致Oddi括约肌功能异常，还是SOD导致的胰管高压引起胰腺组织学改变，仍是今后研究需要解决的问题。

4．SOD与ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)：PEP是ERCP最常见和最严重的并发症，多数报道发生率为2%～9%[26]。其主要机制是ERCP术中对Vater壶腹的机械、化学刺激，以及烧灼相关的热损伤和继发水肿，造成乳头暂时堵塞，胰液引流不畅，诱发胰腺炎。

SOD被公认为PEP的高危因素，可能与SOD患者多有乳头狭窄致插管困难、费时较长有关[27]。Cheng等[28]的多中心前瞻性研究表明，疑似SOD患者发生PEP的OR值为2.6。Cotton等[29]回顾性分析11 497例接受ERCP操作的患者，疑似SOD患者发生PEP的OR值为1.91。

早期的研究认为，对SOD患者行SOM操作可引起胰管痉挛或损伤，是发生PEP的独立危险因素[30-31]。但Freeman等[27]认为，PEP既往史、SOD、女性等患者本身因素较易引起PEP ，而SOM本身并非危险因素。Singh等[32]对268例患者的回顾性分析显示，接受ERCP检查或治疗的SOD患者中，SOM组和非SOM组PEP发生率并无统计学差异，但研究同时也表明胆道括约肌切开术和胰管造影是PEP 的独立危险因素，提示SOD的内镜治疗有并发胰腺炎的风险。Cotton等[29]的研究也支持这一结论。

三、SOD相关性胰腺疾病的内镜治疗

药物治疗、肉毒杆菌内毒素局部注射、内镜括约肌切开或支架、壶腹括约肌切开术和胆肠引流等都曾用于治疗SOD相关性胰腺疾病。随着内镜技术的成熟和广泛应用，内镜下治疗已成为首选方法。罗马Ⅲ标准指出[1]，SOD引起胰腺炎反复发作时，内镜下括约肌切开(endoscopic sphincterotomy，EST)是最适用的治疗方法，但只对经SOM测定、基础压gt;40 mmHg 的患者推荐使用EST[1]。Freeman等[33]研究也表明，胰管测压正常的患者EST治疗效果较差(校正OR=4.6)。目前尚无有关胰管型SOD患者行EST治疗确切疗效的报道。一项纳入5项非对照研究的系统评价中，69%胰管型SOD患者(主要为Ⅱ型)在EST治疗后症状改善[34]。

由于SOD是PEP的高危因素，接受ERCP操作的SOD患者应常规采取预防措施。荟萃分析表明，经乳头放置塑料支架对预防PEP有效，胰管支架可以将PEP的风险由15.5%降至5.8%[35]。Tarnasky等[36]分析80例因SOD行内镜下胆道括约肌切开术的患者，结果表明预防性放置胰管支架明显降低PEP发生率(支架组7% ，无支架组26%)；研究者还认为，胰管SOM可用于筛选PEP高危人群。Cotton等[29]的研究也支持这一结论(支架组OR=1.45，无支架组OR=1.84)。Saad等[37]的一项回顾性研究显示，因怀疑SOD而行ERCP检查的患者，即使SOM正常，预防性胰管支架置入仍可显著降低PEP发生率，其中术前括约肌未接受过处理的患者更能从中受益。临床中预防性胰管支架放置倾向于选用无翼的塑料支架，因为这种支架可在短时间内自发脱落，无需再行内镜拔除支架，降低操作风险。

[1] Behar J,Corazziari E,Guelrud M,et al.Functional gallbladder and sphincter of oddi disorders.Gastroenterology,2006,130:1498-1509.

[2] Hogan WJ,Geenen JE.Biliary dyskinesia.Endoscopy,1988,20 Suppl 1:179-183.

[3] Petersen BT.An evidence-based review of sphincter of Oddi dysfunction:part Ⅰ,presentations with "objective" biliary findings (types Ⅱ and Ⅱ).Gastrointest Endosc,2004,59:525-534.

[4] Pereira SP,Gillams A,Sgouros SN,et al.Prospective comparison of secretin-stimulated magnetic resonance cholangiopancreatography with manometry in the diagnosis of sphincter of Oddi dysfunction types Ⅱ and Ⅲ.Gut,2007,56:809-813.

[5] Eversman D,Fogel EL,Rusche M,et al.Frequency of abnormal pancreatic and biliary sphincter manometry compared with clinical suspicion of sphincter of Oddi dysfunction.Gastrointest Endosc,1999,50:637-641.

[6] Petersen BT.Sphincter of Oddi dysfunction,part 2:Evidence-based review of the presentations,with "objective" pancreatic findings (types Ⅰ and Ⅱ) and of presumptive type Ⅲ.Gastrointest Endosc,2004,59:670-687.

[7] Guelrud M,Mendoza S,Rossiter G,et al.Sphincter of Oddi manometry in healthy volunteers.Dig Dis Sci,1990,35:38-46.

[8] McLoughlin MT,Mitchell RM.Sphincter of Oddi dysfunction and pancreatitis.World J Gastroenterol,2007,13:6333-6343.

[9] Maydeo AP.Idiopathic recurrent pancreatitis:too many questions,too few answers.Gastrointest Endosc,2008,67:1035-1036.

[10] Varadarajulu S,Hawes RH,Cotton PB.Determination of sphincter of Oddi dysfunction in patients with prior normal manometry.Gastrointest Endosc,2003,58:341-344.

[11] Khashab M,Fogel E,Sherman S,et al.Frequency of Sphincter of Oddi Dysfunction in Patients with Previously Normal Sphincter of Oddi Manometry Studies.Gastrointestinal Endoscopy,2008,67:AB108.

[12] Frossard JL,Steer ML,Pastor CM.Acute pancreatitis.Lancet,2008,371:143-152.

[13] Chen JW,Thomas A,Woods CM,et al.Sphincter of Oddi dysfunction produces acute pancreatitis in the possum.Gut,2000,47:539-545.

[14] Sonoda Y,Kawamoto M,Woods CN,et al.Sphincter of Oddi function in the Australian brush-tailed possum is inhibited by intragastric ethanol.Neurogastroenterol Motil,2007,19:401-410.

[15] Zhang XY,Cui GB,Ma KJ,et al.Sphincter of Oddi dysfunction in hypercholesterolemic rabbits.Eur J Gastroenterol Hepatol,2008,20:202-208.

[16] Levy MJ,Geenen JE.Idiopathic acute recurrent pancreatitis.Am J Gastroenterol,2001,96:2540-2555.

[17] Coyle WJ,Pineau BC,Tarnasky PR,et al.Evaluation of unexplained acute and acute recurrent pancreatitis using endoscopic retrograde cholangiopancreatography,sphincter of Oddi manometry and endoscopic ultrasound.Endoscopy,2002,34:617-623.

[18] Elta GH.Sphincter of Oddi dysfunction and bile duct microlithiasis in acute idiopathic pancreatitis.World J Gastroenterol,2008,14:1023-1026.

[19] Fazel A,Geenen JE,MoezArdalan K,et al.Intrapancreatic ductal pressure in sphincter of Oddi dysfunction.Pancreas,2005,30:359-362.

[20] Pasieka H,Abbas Fehmi S,Korsnes S,et al.Long-Term Outcome of Pancreatic Sphincterotomy in Patients with Idiopathic Acute Recurrent Pancreatitis(IARP) and Pancreatic Sphincter of Oddi Dysfunction (SOD).Gastrointestinal Endoscopy,2009,69:AB265.

[21] Witt H,Apte MV,Keim V,et al.Chronic pancreatitis:challenges and advances in pathogenesis,genetics,diagnosis,and therapy.Gastroenterology,2007,132:1557-1573.

[22] Guelrud M,Mendoza S,Rossiter G,et al.Effect of local instillation of alcohol on sphincter of Oddi motor activity:combined ERCP and manometry study.Gastrointest Endosc,1991,37:428-432.

[23] Tarnasky PR,Hoffman B,Aabakken L,et al.Sphincter of Oddi dysfunction is associated with chronic pancreatitis.Am J Gastroenterol,1997,92:1125-1129.

[24] Okazaki K,Yamamoto Y,Ito K.Endoscopic measurement of papillary sphincter zone and pancreatic main ductal pressure in patients with chronic pancreatitis.Gastroenterology,1986,91:409-418.

[25] Ugljesic M,Bulajic M,Milosavljevic T,et al.Endoscopic manometry of the sphincter of Oddi and pancreatic duct in patients with chronic pancreatitis.Int J Pancreatol,1996,19:191-195.

[26] Freeman ML.Pancreatic stents for prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis.Clin Gastroenterol Hepatol,2007,5:1354-1365.

[27] Freeman ML,DiSario JA,Nelson DB,et al.Risk factors for post-ERCP pancreatitis:a prospective,multicenter study.Gastrointest Endosc,2001,54:425-434.

[28] Cheng CL,Sherman S,Watkins JL,et al.Risk factors for post-ERCP pancreatitis:a prospective multicenter study.Am J Gastroenterol,2006,101:139-147.

[29] Cotton PB,Garrow DA,Gallagher J,et al.Risk factors for complications after ERCP:a multivariate analysis of 11,497 procedures over 12 years.Gastrointest Endosc,2009,70:80-88.

[30] Albert MB,Steinberg WM,Irani SK.Severe acute pancreatitis complicating sphincter of Oddi manometry.Gastrointest Endosc,1988,34:342-345.

[31] Rolny P,Anderberg B,Ihse I,et al.Pancreatitis after sphincter of Oddi manometry.Gut,1990,31:821-824.

[32] Singh P,Gurudu SR,Davidoff S,et al.Sphincter of Oddi manometry does not predispose to post-ERCP acute pancreatitis.Gastrointest Endosc,2004,59:499-505.

[33] Freeman ML,Gill M,Overby C,et al.Predictors of outcomes after biliary and pancreatic sphincterotomy for sphincter of oddi dysfunction.J Clin Gastroenterol,2007,41:94-102.

[34] Sgouros SN,Pereira SP.Systematic review:sphincter of Oddi dysfunction-non-invasive diagnostic methods and long-term outcome after endoscopic sphincterotomy.Aliment Pharmacol Ther,2006,24:237-246.

[35] Singh P,Das A,Isenberg G,et al.Does prophylactic pancreatic stent placement reduce the risk of post-ERCP acute pancreatitis?A meta-analysis of controlled trials.Gastrointest Endosc,2004,60:544-550.

[36] Tarnasky PR,Palesch YY,Cunningham JT,et al.Pancreatic stenting prevents pancreatitis after biliary sphincterotomy in patients with sphincter of Oddi dysfunction.Gastroenterology,1998,115:1518-1524.

[37] Saad AM,Fogel EL,McHenry L,et al.Pancreatic duct stent placement prevents post-ERCP pancreatitis in patients with suspected sphincter of Oddi dysfunction but normal manometry results.Gastrointest Endosc,2008,67:255-261.

2009-08-20)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.05.025

“十一五”国家科技支撑计划课题(2007BAI04B01)

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

李兆申，Email；zhsli@81890.net