实质性神经白塞综合征临床特征分析

廖秋菊，赵义，李霞

白塞综合征（Behçet syndrome，BS）是一种慢性全身性血管炎症性疾病，主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及全身多个系统。当BS引起神经系统损害时称为神经白塞综合征（neuro-Behçet syndrome，NBS）。NBS的发病率为2.2%～49%[1]，在BS患者中较为少见，实质性神经白塞综合征（parenchymal neuro-Behçet syndrome，p-NBS）是NBS的一种，占NBS的75%～80%[1-3]，国内外文献多为散在病例报道，缺乏系统性的临床资料分析。本研究对首都医科大学宣武医院收治的p-NBS患者从临床特征、影像学特征、治疗和预后等方面进行回顾性分析，旨在加强临床医师对该病的认识，提高临床医师的诊疗水平。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2013年1月-2020年9月于首都医科大学宣武医院连续就诊的p-NBS患者。入组标准：①年龄≥18岁；②BS诊断符合BS国际研究小组1990年制定的诊断标准或BS国际标准修订小组提出的新标准[4-5]；③p-NBS诊断符合国际NBS专家顾问组（International Neuro-Behçet’s Advisory Group）制定的关于NBS的共识中p-NBS的诊断标准[2]。

p-NBS的诊断符合以下3条[2]：①满足BS的诊断标准。②由BS引起神经系统症状，伴有神经系统体征（脑干受累表现、脑半球受累表现、脊髓炎等），并至少有神经影像学和（或）脑脊液的特征性异常。神经影像学异常特征包括：急性/亚急性病变在T1WI上表现为低信号，在T2WI和FLAIR上表现为高信号，在DWI上表现为高信号；在慢性期，病变出现萎缩迹象，尤其是在脑干，可看到非特异性白质病变。脑脊液的异常特征包括：细胞计数增加、蛋白质含量增加、高IL-6水平。③排除其他可能的疾病。

对于每一个p-NBS病例，随机选择年龄和性别相匹配的无NBS的BS患者（比例为1∶1）作为对照。对照组入组标准：①年龄≥18岁；②BS诊断符合BS国际研究小组1990年制定的诊断标准或BS国际标准修订小组提出的新标准[4-5]；③性别和年龄与p-NBS组相匹配。

1.2 方法

1.2.1 资料收集和比较 回顾性收集患者的病历资料，包括性别、年龄、患者临床特征、入院时第1次检查的实验室指标（红细胞沉降率、CRP、纤维蛋白原）、脑脊液检查、影像学检查（头颅和脊髓MRI）、用药情况及患者结局。对所有患者进行门诊或电话随访获得随访数据。比较p-NBS组和对照组患者的临床特征、实验室指标（红细胞沉降率、CRP、纤维蛋白原）、2006版白塞综合征疾病活动度量表（Behçet’s disease current activity form 2006，BDCAF2006）评分的差异。

1.2.2 2006版白塞综合征疾病活动度量表评分BDCAF2006主要用于评估BS患者的病情活动度，针对BS引起的临床症状进行评分，内容包括头痛、口腔溃疡、外阴溃疡、皮肤病变、关节症状、胃肠道症状、眼部损伤、神经系统损害、主要血管受累等方面，最高得分为12分，分数越高说明疾病活动性越高[2]。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25～P75）表示，组间比较采用非参数Mann-WhitneyU检验。计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究p-NBS组和对照组各纳入患者22例，其中男性13例（59.1%），女性9例（40.9%）；p-NBS组平均年龄34.8±9.9岁，对照组平均年龄37.9±9.3岁。p-NBS组与对照组患者性别（P=1.000）、年龄（P=0.288）比较，差异无统计学意义。

2.2 p-NBS组与对照组临床资料比较 p-NBS组眼部病变的患者比例显著高于对照组，差异有统计学意义（P=0.046）；两组口腔溃疡、外阴溃疡、皮肤病变、关节炎、胃肠道症状、下肢静脉血栓患者比例比较，差异无统计学意义。两组红细胞沉降率、CRP和纤维蛋白原比较，差异无统计学意义。p-NBS组的BDCAF2006评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）（表1）。

表1 p-NBS组与对照组临床资料比较

2.3 p-NBS患者的临床特征 22例p-NBS患者除1例（4.5%）神经系统症状出现在口腔溃疡等症状之前外，其余21例（95.5%）患者均为出现口腔溃疡等症状后10～289个月出现神经系统症状，病程中位数为36个月。本研究中p-NBS患者最常见的神经系统症状是锥体束征12例（54.5%）、肌无力11例（50.0%）和共济失调10例（45.5%）；其次是二便障碍6例（27.3%）、肢体麻木5例（22.7%）、认知障碍5例（22.7%）、构音障碍5例（22.7%）和头痛5例（22.7%）；较为少见的是发热4例（18.2%）、肢体抖动4例（18.2%）、视力障碍4例（18.2%）、排便困难4例（18.2%）、运动障碍2例（9.1%）、意识障碍1例（4.5%）、癫痫1例（4.5%）、偏瘫1例（4.5%）和吞咽困难1例（4.5%）。

所有p-NBS患者均进行了腰椎穿刺检查，其中2例（9.1%）脑脊液压力升高，11例（50.0%）脑脊液细胞计数增多，5例（22.7%）脑脊液蛋白质含量升高，所有患者脑脊液氯化物和葡萄糖水平均正常。16例患者行24 h脑脊液IgG鞘内合成率检查，其中2例（12.5%）为阳性，脑脊液涂片、隐球菌培养、IgG寡克隆区带等检查均正常。

所有p-NBS患者均进行了头颅MRI检查，最常见发病部位为脑桥10例（45.5%）；其次为基底节区7例（31.8%）、脑室周围白质区6例（27.3%）；其余受累部位少见：小脑3例（13.6%）、尾状核2例（9.1%）、延髓2例（9.1%）、额叶及颞叶2例（9.1%）、胼胝体2例（9.1%）、间脑2例（9.1%）、中脑1例（4.5%）例。14例p-NBS患者进行了脊髓MRI检查，脊髓受累以颈髓受累较为常见，其中颈髓4例（28.6%）、胸髓1例（7.1%）。头颅MRI检查表现为急性期及亚急性期多发、斑点状、边界不清T1WI低信号，T2WI、DWI高信号病灶；颈髓受累亦可见多个脊髓节段T2WI高信号，T1WI低信号（图1）。

图1 实质性神经白塞综合征患者头颅及脊髓MRI检查结果

2.4 治疗和预后 所有p-NBS患者均进行了糖皮质激素及免疫抑制剂治疗；10例（45.5%）急性期病情严重患者采用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（商品名：甲强龙）冲击治疗；免疫抑制剂包括环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等；个别难治型患者应用TNF-α受体拮抗剂和托法替布治疗（表2）。对患者进行了3～72个月的随访，中位随访期24个月。16例（72.7%）患者症状好转，且未再复发；4例（18.2%）患者有神经系统症状复发；2例（9.1%）患者因合并感染死亡。

表2 实质性神经白塞综合征患者药物治疗情况[单位：例（%）]

3 讨论

NBS通常分三种类型：第一类为中枢神经系统实质性疾病；第二类为非实质性病变，最常见的是脑静脉窦血栓（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）；第三类为混合型，同时存在上述两种情况，该型在临床上罕见[2]。在大多数研究中，p-NBS在男性和青年人群中更为普遍[6-7]，本研究显示p-NBS患者中男性比例（59.1%）较高，且多为青年，平均年龄为34.8±9.9岁，与文献报道的结果一致。p-NBS通常在BS出现后发生，但既往研究报道3%～14.3%的患者神经系统症状先于BS其他症状出现[8]，本研究显示4.5%的患者先出现神经系统症状。提示临床上风湿科医师和神经科医师遇到共济失调、肢体无力、头痛等症状的患者，行相应检查排除感染、肿瘤、脑血管病等后，应警惕NBS的可能。

p-NBS患者可表现为头晕、头痛、发热、精神错乱、括约肌功能紊乱、颅神经功能障碍、感觉障碍、构音困难、共济失调和偏瘫等，其中锥体束损害及头痛是最常见的临床表现[9-10]。本研究显示锥体束征占54.5%，其次是肌无力（50.0%）和共济失调（45.5%），再次是二便障碍（27.3%），与国外文献报道的头痛、感觉障碍最为常见略有不符[11]，这可能与人种、地域差异及病例数的多少有关。p-NBS患者的临床表现主要与脑受累部位密切相关：脑半球受累表现为头痛、感觉运动症状/体征、癫痫发作、运动障碍、急性精神错乱等；脑干受累表现为颅神经

麻痹、小脑性共济失调；脊髓病变则表现为截瘫、二便障碍等。患者不同的临床表现可能对病变部位有一定的提示作用。为了更好地了解

p-NBS的临床特征，本研究还将p-NBS患者和无NBS的BS患者进行了比较，结果显示两组在口腔溃疡、外阴溃疡、皮肤病变等症状方面并无差异，但p-NBS眼部受累的患者比例明显高于无NBS的BS患者。既往研究也表明，p-NBS患者葡萄膜炎患病率较非NBS的BS患者更高，其机制尚不清楚[12-13]。因此，眼部受累的BS患者，如葡萄膜炎、视网膜炎和巩膜炎，应警惕脑实质受累的可能。

脑脊液检查在p-NBS的诊断中起着重要作用。p-NBS多表现为脑脊液蛋白含量或白细胞计数增高，细胞数增高，以淋巴细胞为主，提示炎性反应和血脑屏障的破坏，但压力通常正常，这与非实质性脑病有显著区别，与本研究结果相符。既往研究表明15%～20%的患者可出现寡克隆带阳性，约15%的患者脑脊液还出现了IL-6水平的升高[14]。脑脊液细胞计数和蛋白含量的升高，尤其是IL-6水平的升高，对于p-NBS患者病情活动性监测以及预后评估均有一定的价值[15]。

NBS的临床表现与神经受损部位有关，MRI是观察NBS神经系统损害最敏感的方法。p-NBS病灶通常为多发性，最常见的病变部位是中线结构，如脑干及基底节、侧脑室旁，该分布可能与中线区域的静脉引流侧支循环较少有关。典型表现为急性期及亚急性期多发、斑点状、边界不清T1WI低信号，T2WI、DWI高信号病灶[10]，与本研究结果相符。本研究中的p-NBS患者病灶多累及脑干（特别是脑桥），因此锥体束征及共济失调表现更为常见；单独脊髓受累较为少见，多与脑实质受累同时存在，表现为截瘫、二便障碍等。

p-NBS的早期诊断和治疗尤为重要，糖皮质激素和免疫抑制剂是p-NBS治疗的主要药物[2，11]。危重症患者采取糖皮质激素冲击疗法，可联用免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤等）。本研究中45.5%的患者应用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗，最常用的免疫抑制剂是环磷酰胺，稳定期患者应用小剂量糖皮质激素及吗替麦考酚酯治疗，可获得满意的效果。对于重度或难治型患者，应用生物制剂（TNF-α受体拮抗剂）可较好地控制病情，实现临床和影像学方面的改善，并减少免疫抑制剂及糖皮质激素的用量[16]。本研究中，有2例难治型p-NBS患者应用TNF-α受体拮抗剂后症状明显改善，1例患者应用托法替布治疗亦取得了较好的效果。

p-NBS是BS的严重并发症，其病死率仅次于大血管受累，高于非实质性脑病的BS患者[11，17]。患者病程进展情况、对糖皮质激素的反应情况及临床症状均影响其预后。本研究中，p-NBS患者的BDCAF2006评分明显高于无NBS的BS患者，死亡率为9.1%，这也提示p-NBS患者病情更为复杂及严重，在临床中更应受到重视。

本研究的局限性在于本研究为单中心数据，样本量偏少，可能存在一定的偏倚，下一步可进行多中心试验，扩大样本量来寻求更多的证据。