既往卒中病史对缺血性脑血管病患者卒中结局的影响研究

程丝，胥芹，许喆，石延枫，刘阳，李子孝，孟霞，李昊，王拥军

脑血管病是我国居民的第三位死亡原因，也是造成全球过早死亡损失寿命年增加的首位原因，具有高复发、高致残和高死亡率的特点，给我国带来了严重的社会经济负担[1-2]。既往关于欧美和韩国人群的千余例脑血管病患者的研究发现，卒中病史将增加患者的短期（90 d）[3-5]和长期（2年）[6]卒中复发风险，但是在标准卒中二级预防下，卒中病史是否仍是卒中复发及卒中后死亡和残疾的危险因素仍需进一步研究。本研究基于前瞻性中国国家卒中登记研究Ⅲ（the third China national stroke registry，CNSR-Ⅲ）中15 166例缺血性卒中或TIA患者，比较有卒中病史和无卒中病史的缺血性卒中或TIA患者的临床特点和卒中结局，探讨既往卒中病史对卒中结局的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究对象来自CNSR-Ⅲ研究[7]，该研究覆盖全国22个省和4个直辖市的201所医院，自2015年8月-2018年3月连续纳入急性缺血性卒中或TIA患者。本研究纳入标准：①年龄≥18岁；②急性缺血性卒中或者TIA患者，其中急性缺血性卒中符合世界卫生组织诊断标准[8]；③发病至入院时间≤7 d。排除标准：无症状和体征的脑梗死患者。本研究获得首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准（批准文号：KY2015-001-01），患者或家属均签署知情同意书。

1.2 临床资料收集 通过CNSR-Ⅲ研究数据库收集患者的临床资料。①人口学信息：年龄、性别、BMI；②血管危险因素：冠心病、高血压、脂代谢紊乱、糖尿病、心房颤动、目前吸烟、重度饮酒；③既往用药史：抗血小板、抗凝、降脂、降糖及降压治疗用药史；④入院时NIHSS评分、血压、血脂指标及病因分型系统（causative classification system，CCS）分型[9]；⑤住院期间用药：抗血小板、抗凝、降脂、降糖及降压治疗用药。

1.3 卒中结局 采用面对面方式对患者发病3个月和1年时病情进行随访。从CNSR-Ⅲ研究数据库中采集患者卒中复发、联合血管事件、脑血管病源性死亡及不良功能结局信息。卒中复发定义为随访期间再次发生缺血性卒中或出血性卒中；联合血管事件包括随访期间内发生的缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死及血管性死亡事件；脑血管病源性死亡定义为随访期间由于出血性或缺血性卒中导致的死亡；不良功能结局定义为mRS＞2分。

1.4 分组与比较 依据患者既往是否存在卒中病史分为有卒中病史组和无卒中病史组，比较两组患者人口学信息、血管危险因素、既往用药史、入院临床信息及住院期间用药情况等临床特征；比较两组3个月及1年随访的卒中结局差异。

1.5 统计学方法 采用SAS 9.4软件进行统计学分析。连续变量符合正态分布的用表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的用M（P25～P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。根据单因素分析结果，校正年龄、血管危险因素、入院NIHSS评分、用药史、入院时LDL-C水平及CCS分型，以卒中病史为自变量，不同类型的卒中结局为因变量，采用多因素分析既往卒中病史是否为卒中结局的危险因素。当因变量为卒中复发、联合血管事件、脑血管病源性死亡时，采用多因素Cox回归分析；当因变量为不良功能结局时，采用多因素逻辑回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床特征比较 最终纳入15 166例患者，平均年龄62.2±11.3岁，女性4802例（31.7%）；无卒中病史组11 811例，有卒中病史组3355例。有卒中病史组患者年龄，冠心病、高血压、脂代谢紊乱、糖尿病、心房颤动比例，既往用药史比例、入院NIHSS评分、住院期间降糖和降压治疗比例均高于无卒中病史组，目前吸烟和重度饮酒比例、入院时LDL-C水平及住院期间抗血小板治疗比例低于无卒中病史组，差异均有统计学意义。两组CCS分型的分布差异有统计学意义，其中有卒中病史组大动脉粥样硬化型和心源性栓塞型卒中比例高于无卒中病史组（表1）。

表1 两组临床特征比较

2.2 两组卒中结局比较 有卒中病史组患者3个月及1年随访的卒中复发、联合血管事件、脑血管病源性死亡、不良功能结局比例均高于无卒中病史组（均P＜0.05）（表2）。

表2 两组卒中结局比较[单位：例（%）]

2.3 既往卒中病史与随访卒中结局的关系 多因素分析结果显示，既往卒中病史是随访3个月不良功能结局，随访1年卒中复发、联合血管事件、脑血管病源性死亡及不良功能结局的危险因素（均P＜0.05）（表3）。

表3 既往卒中病史与随访卒中结局的关系

3 讨论

本研究基于CNSR-Ⅲ研究的15 166例缺血性卒中患者，结果显示有卒中病史组患者年龄、CCS分型中大动脉粥样硬化型和心源性栓塞型比例高于无卒中病史组，小血管闭塞型比例低于无卒中病史组。尽管有卒中病史组患者目前吸烟和重度饮酒比例、入院时LDL-C水平及住院期间抗血小板治疗比例低于无卒中病史组，但是其随访3个月及1年的卒中不良预后比例仍高于无卒中病史组。结果提示这类反复发生卒中的患者可能在病理机制和卒中遗传易感性方面与首发卒中患者有所区别，未来还需进一步探索发生机制。

Kernan等[6]提出将高龄（年龄＞70岁）、卒中病史、冠心病、高血压、糖尿病、心力衰竭作为预测2年内卒中复发和死亡的危险因素。Leira等[3]对1266例缺血性卒中患者进行研究发现，既往卒中病史可增加患者卒中3个月内的复发风险（OR2.52，95%CI1.16～5.46，P=0.019）。美国哈佛医学院Ay等[5]于2010年研究1458例缺血性卒中患者影响90 d卒中复发的因素，发现既往卒中病史是增加卒中后90 d复发的危险因素之一（HR3.86，95%CI2.12～7.02，P＜0.001），并提出包含卒中病史、CCS分型、年龄、梗死区域等指标的复发风险评估量表能够预测卒中复发风险。Arsava等[4]将复发风险评估量表应用于美国、巴西和韩国的3所教学医院中1468例脑血管病患者，并预测患者90 d内复发风险，结果显示预测的敏感度和特异度分别为41%和90%。既往研究主要集中于欧美等国、非大规模样本量研究，结局主要关注卒中复发和死亡，本研究首次分析了中国万人以上缺血性脑血管病患者有无卒中病史患者的临床特征和随访结局差异，并将联合血管事件和不良功能结局指标也纳入分析。本研究发现，即使在卒中二级预防条件下，卒中病史仍是影响卒中结局的危险因素，且其对于1年随访结局的影响更强于短期3个月的随访结局。

2017 年开展的第一次中国国家卒中登记研究中显示轻型卒中患者的1年随访卒中复发率为13.2%[10]，随着医疗服务质量的改进，目前2018年开展的CNSR-Ⅲ研究中显示患者1年随访的卒中复发率为9.6%[11]。然而，本研究结果显示有卒中病史患者的1年复发率仍高达13.8%。结果提示目前根据临床指南进行的卒中二级预防对于部分卒中患者的疗效欠佳，分析可能存在影响卒中不良结局的新机制，还需进一步探索影响卒中预后的新机制。

目前临床中对于有无卒中病史患者的治疗方式无明显区别，但本研究结果显示卒中病史是随访3个月不良功能结局，随访1年卒中复发、联合血管事件、脑血管病源性死亡、不良功能结局的危险因素，提示在临床治疗方面可能需要针对有卒中病史的患者进行更积极地治疗和疾病管理。本研究还存在以下局限性：第一，本研究的卒中病史来源于患者自述、既往住院或体检情况，不包含无症状性卒中患者，故卒中病史的记录较为局限；第二，本研究基于全国多中心的CNSR-Ⅲ研究，可能不代表整个中国卒中患者群体。