胰腺非肿瘤性肿块的病理诊断

郑建明 朱明华

·讲座·

胰腺非肿瘤性肿块的病理诊断

郑建明 朱明华

据统计，术前诊断为胰腺癌而行胰腺切除的病例中，约有5%的病例术后病理证实是非肿瘤性病变，其中最多见的是慢性胰腺炎(CP)，如何正确将其与导管腺癌加以区别，无论对于临床医师还是病理医师都是一大挑战，这尤其在冷冻和小的活检标本中[1]。部分胰腺导管腺癌常以欺骗性的良性面貌出现；相反，胰腺的慢性损伤可导致相似于导管腺癌的浸润性假象，尤其是CP可形成实性肿块，因此临床上易误诊为导管腺癌[2]。为此，本文从假瘤性病变的主要临床和病理诊断特征探讨如何鉴别胰腺导管腺癌和导管良性或反应性增生。

一、导管腺癌与CP

1．周围神经浸润现象：绝大多数导管腺癌存在神经浸润现象，其发生率高达80%以上，因此要仔细查找有无神经浸润。一旦找到神经浸润，诊断即可明确。然而在许多活检标本中，这一指标的诊断价值是有限的，因为神经浸润主要出现于胰腺外周软组织，很少出现在实性和纤维化显著的区域，而这些区域往往是活检取材的重点区域。浸润神经的癌组织往往呈分化良好的腺管状结构(图1)，而CP假瘤样浸润的胰岛常与神经混合在一起，与导管腺癌的神经浸润极为相似，因此必须注意鉴别。神经内分泌标志物如嗜铬素A(chromogranin A)和上皮标志物如上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)能够用来确定浸润细胞的来源和性质，而S-100则用于确定神经结构，排除富于细胞的纤维性间质。

2．血管侵袭：血管侵袭在病理上常被遗漏，因为大多发生在远离肿瘤区域，作为微小灶常定位于肿瘤周边的脂肪组织中，它不伴有促纤维性反应性间质和其他胰腺成分，常作为分化好的导管样结构出现，与正常导管和PanIN很相似。在许多病例中可以观察到一种特殊现象，即癌细胞衬在血管腔内表面形成导管样结构(内皮癌化)。管壁肌层有助于鉴别这是血管内癌浸润(图2)。弹力纤维和平滑肌染色能证明导管样结构的血管浸润特征。

3．脂肪组织中出现的孤立腺管：良性腺管很少出现在脂肪组织中，即使出现也往往带有胰腺腺泡或胰岛成分，或腺管周围有显著的纤维化分隔脂肪组织。如果没有这些结构而在脂肪组织中出现孤立的腺管则是癌性腺管的特征，据统计，约47%的切除胰腺癌组织中存在这种现象[3]，这些导管分化非常好，为中等大小，有一个开放的管腔(图3)。

4．邻近中等大小厚壁动脉的腺管：Sharma和Green[4]提出，邻近中等大小厚壁动脉腺管的出现是浸润癌的特征(图4)，然而，重要的是要严格掌握这一标准，因为只有中等大小的厚壁血管才算，淋巴管或小的厚壁血管则要排除在外。

图1胰腺癌神经浸润，神经组织内见分化好的腺管浸润图2癌细胞取代内皮细胞衬覆于血管腔图3脂肪组织内孤立性腺管，由薄层纤维组织围绕图4邻近中等大小厚壁动脉的孤立腺管

5．腺管样结构的分布：正常和萎缩的良性胰腺导管呈发育好的分支状小叶出现。在CP，腺泡消失后残存的导管形态很突出，但没有证据显示其是增生的导管，成簇的小导管仍然保留它固有的小叶形态，具有相对一致的结构，这种小叶状分布特征十分有助于识别其为良性；而与之相比，浸润性导管腺癌的腺管则以任意的方式生长，与良性腺体明显不同。

6．腺管的数量：腺病和导管腺癌不同，它是由众多增生的小导管(gt;50个)构成，也被称为腺瘤样导管增生，其特征是小叶结构紧紧围绕导管，导管衬覆黏液上皮，形态一致，无异型，常在CP或正常胰腺组织中见到。因此，腺病与导管腺癌的区别是不难的。

7．腺管的结构：良性腺管具有典型的平滑轮廓，而浸润性导管腺癌则大多具有成角特征，但有少数例外。一些导管腺癌具有变异型，浸润的癌细胞巢伴有大的空泡和印戒样细胞，呈筛状生长方式 (图5)，空泡为1～5个细胞大小，常融合形成多腔状，由薄层细胞膜分隔，许多这样的空腔内含有颗粒状分泌物和细胞碎片，爱先蓝(Acian blue)染色阳性，并表达CA19-9，细胞核常被挤压至边缘而显示明显的异型性和多形性。

导管腺癌的大导管变异型，尤其当乳头形成比较突出时，镜下可类似于非浸润性胰腺瘤样增生，常伴有囊性特征，乳头类型相似于IPMN、嗜酸性IPMIN和MCN，通过囊较小、导管成簇、外形不规则、腔内含中性粒细胞和颗粒状碎片，以及不同程度的细胞异型性和间质含黏液等进行鉴别。

8．导管腔内容物：虽然在良性病变中能够见到中性粒细胞及坏死碎片混合物在腔内积聚，但更常见于导管腺癌(图6)，相反，腔内无细胞成分的导管内粘蛋白栓则为正常分泌物，属正常导管或腺泡。

9．周围间质：所有导管腺癌都能诱导强烈的非肿瘤性间质反应，由胶原纤维、肌成纤维细胞、淋巴细胞和其他类型炎症细胞组成。在某些良性病变如自身免疫性胰腺炎时，间质也可出现丰富的细胞成分，这些细胞通常为成纤维细胞和肌成纤维细胞，都具有相对清晰的染色质。在间质中，导管腺癌也可作为单个非典型细胞出现(图7)，而良性间质细胞几乎从不出现非典型性，也不会以上皮样形态出现。胰腺间质中如出现单个异型细胞很可能是癌细胞，还有在增生的细胞间质中出现单个泡沫状或胞质内空泡细胞也意味着癌细胞。

10．细胞质特征：强嗜酸性胞质能帮助区别单个导管腺癌细胞与反应性间质细胞。具有泡沫状腺体的肿瘤组织在冷冻切片或活检时常易误诊为正常黏液性导管，并被低估其病理分级。此类肿瘤的组织学特征是胞质呈细小空泡状，在腔缘，胞质凝集显示强嗜染条带(图8)，黏液卡红和爱先蓝染色呈阳性，而PAS阴性，其余胞质上述染色均呈阴性。细胞核呈圆形、皱缩状，位于细胞基底部。与之对照，最可能引起误诊的良性黏液性导管则含更多同质性嗜酸性胞质，缺乏嗜染缘，胞质PAS染色阳性[5]。

图5癌细胞内出现多个空泡，部分呈印戒状图6腺管腔内见坏死碎片和中性粒细胞聚积图7显著增生的纤维间质中出现散在的单个异型细胞图8泡沫状腺体腔缘出现嗜染带

11．核的特征：核的特征包括(1)核增大(约3倍于淋巴细胞)；(2)核多形性(在同一腺体的细胞中，核的大小差异达4∶1)；(3)膜的不规则性；(4)核深染；(5)极性丧失；(6)巨核；(7)核沟。在伴有泡沫状腺体的导管腺癌中，核轮廓不规则(葡萄干样)，尤其重要的是核通常很小，皱缩，有凹痕；极性丧失包括核的部位和核的长轴走向。良性导管的核极性明显，位于细胞基底部，而恶性腺体核奇异，长轴走向紊乱，在分化好的似良性形态的导管腺癌细胞中可出现典型的核沟。除此以外，核分裂象的出现强烈提示为恶性腺体。

12．基因表达的变化：胰腺导管腺癌有大量区别于正常胰腺组织的特异性表达基因[6]，其中一些基因改变在早期出现，如R-ras突变，fascin过表达；中期的有p16基因失活，MUC1和Cyclin D1过表达；晚期有p53和DPC4基因失活，Ki-67和间皮素等过表达[7]，这些都可通过常规免疫组化方法检测。导管腺癌100%表达间皮素，60%～70%表达p53蛋白，而CP则无表达。另外，CP中显示增殖活性的导管上皮细胞十分稀少，因此，如果一个腺管显示3、4个Ki-67阳性细胞，要高度怀疑为导管腺癌，另外，导管腺癌中DPC4缺失率比CP要高得多。

二、假瘤

1．自身免疫性胰腺炎(淋巴浆细胞硬化性胰腺炎)：约15%～20%的自身免疫性胰腺炎患者诊断时临床上存在自身免疫的特征，其余的在病程中会相继出现。大多数患者有胰头部肿块，常伴有远端胆管的狭窄，这在影像学上与胰腺癌非常相似，它解释了多于1/3的假瘤性胰腺炎[8]。有经验的临床医师能够根据CT扫描将自身慢性免疫性胰腺炎的弥漫性病变和胰腺癌的局限性病变加以区别，然而这种区别在某些病例可能是困难的，甚至是不可能的，血清IgG4水平升高是其特征之一，有助于鉴别诊断[9]。自身免疫性胰腺炎的胰腺实质坚实、硬化，呈乳白色，切面较光滑，这与更有光泽、呈灰白色、有显著结缔组织反应的导管腺癌不同。组织学上，淋巴浆细胞炎症是其特征，IgG4阳性浆细胞丰富，并显示对导管和小静脉的亲和性，炎症常常与导管周围组织的硬化和扩张有关。在某些病例，成纤维细胞增生明显，相似于炎性肌成纤维细胞肿瘤[10]，表达ALK-1和p53以及Ki-67活性高有助于鉴别诊断。

2．沟槽状胰腺炎(groove pancreatitis)：也被称为异位胰腺的囊性营养不良或类似于憩室和重复的十二指肠壁囊肿、十二指肠胰腺错构瘤、肌腺瘤病和十二指肠旁胰腺炎。此病几乎无例外地发生于50岁左右男性，典型的有酒精成瘾史，临床症状为非特异性，包括腹痛和体重减轻。沟槽状胰腺炎的病变基础是位于胰头、胆道和十二指肠之间沟槽内瘢痕组织增生，导致十二指肠和胆总管狭窄。显微镜下，致密的肌样间质增生伴胰腺腺泡组织穿插其中，形成的组织学图像与肌腺瘤病相似。其特征是纤维化累及胰腺邻近软组织，尤其是在“槽状区”，也能看到扩张的导管，浓缩的分泌物，微囊改变和周围具有丰富细胞的肉芽组织和异物巨细胞反应，典型病例出现明显的Brunner′s腺增生。

3．壶腹部腺肌瘤样增生：有些临床上怀疑为胰腺癌的患者可能是由壶腹部增生引起的。这种病变被称为乏特腺瘤、壶腹部腺肌瘤、腺肌瘤病、肌上皮错构瘤等。患者有血清转氨酶升高，内镜超声通常显示壶腹内异质性病变。

显微镜下这种病变显示壶腹部正常成分的增生和排列紊乱，在由大的束状平滑肌组成的带状间质内分布着一些良性腺体，总体上是错构瘤或憩室病的形态[11]。因此镜下改变十分不特异，单纯的内镜活检诊断极其困难，这只能通过对壶腹深部组织中平滑肌和腺体数量的评估来确定，还应与临床和影像学资料相联系。

4．脂肪瘤样假性肥大：脂肪瘤样假性肥大是特殊疾病，脂肪组织明显增生引起胰腺增大，患者不伴有肥胖或没有明显的糖尿病或胰腺炎，目前文献中只有些个案报道[12]，最常见的症状是腹痛，少数病例出现肿块或阻塞性黄疸。

病变由脂肪组织构成，大约70%病例有弥漫性胰腺受累。典型的假瘤有较为清楚的界限，胰岛相对得以保留，与散在分布的腺泡成分相互掺杂，没有明显的炎细胞浸润和导管上皮增生，镜下主要与分化好的脂肪肉瘤相鉴别。根据脂肪细胞分化成熟、缺乏脂肪母细胞、与胰腺实质关系密切等征象进行鉴别。

5．错构瘤：在CP中胰腺成分的紊乱分布可导致错构瘤图像，因此文献中报道的许多病例代表了CP的一种亚型[13]，尤其是十二指肠旁胰腺炎。然而胰腺中真正的错构瘤极少见[14]，错构瘤边界清，坚实，含有散在的小囊。镜下由松散的腺泡围绕囊性导管结构，埋在明显的胶原基质中，缺乏胰岛成分，但用免疫组化方法可显示散在分布的内分泌细胞。最近描述的另一种胰腺病变是细胞性错构瘤，它类似于GIST，由丰富的梭形细胞包绕腺泡小叶组成[15]，梭形细胞CD34(+)，但更有趣的是表达CD117，与孤立性纤维瘤或GIST相似。

6．假性淋巴瘤：局限性反应性淋巴组织增生可形成2～3 cm大的假瘤，由多个淋巴滤泡组成，伴有慢性炎细胞浸润，有良好的生发中心和成纤维细胞反应，在鉴别诊断此病时，自身免疫性胰腺炎、淋巴上皮囊肿和真性淋巴瘤要加以考虑。

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2008-10-30)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.02.022

200433 上海，第二军医大学附属长海医院病理科

郑建明，Email：jmzheng1962@163.com