炎症因子在重症急性胰腺炎启动全身炎性反应综合征中的作用

王斌 湛先保 李兆申

·综述与讲座·

炎症因子在重症急性胰腺炎启动全身炎性反应综合征中的作用

王斌 湛先保 李兆申

全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)是重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)的常见并发症，目前认为其发病机制与细胞因子和炎性介质关系密切。本文就细胞因子和炎性介质在SAP启动SIRS的发生机制中的研究现状作一综述。

一、TNF-α

TNF-α主要来源于活化的巨噬细胞。研究发现离体培养的胰腺腺泡细胞的细胞膜表达P55和P75两种TNF-α受体。急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)发生1 h后即可检测到血清TNF-α水平升高，6 h后达到高峰。免疫组化染色显示AP时胰腺组织TNF-α高表达，阻断其升高可减轻SAP的病情严重程度[1]。AP时TNF-α可促进其他炎症因子的释放，导致炎症反应扩大；TNF-α还可下调内皮细胞血栓调节蛋白(TM)表达，促进血栓形成及上调黏附分子(ICAM-1)功能，激活中性粒细胞跨血管内皮细胞迁移。

二、白介素

1．白介素-1(IL-1)：IL-1主要来自巨噬细胞,是重要的前炎症因子。IL-1在AP早期即升高，并与TNF-α协同作用,不但可以刺激自身的释放，还可以促进彼此的释放[2]。IL-1在AP中除有与TNF-α相似的病理生理作用外，还可直接刺激胰酶的合成、储存和(或)释放，加速腺泡空泡的变性和坏死。研究发现，用IL-1和TNF-α去诱导孤立的胰腺腺泡细胞并不能促进胰酶的合成和释放，用IL-1和TNF-α浸润孤立的胰腺腺泡细胞也不能导致胰腺炎，表明这两种炎症因子可以启动SAP引起全身炎症反应的后续级联放大效应。

2．白介素-6(IL-6)：单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞均可产生IL-6。内毒素、IL-1β和TNF-α都是IL-6的强力诱导剂。在炎症反应中，IL-6的浓度与胰腺炎预后密切相关[3]。IL-6主要是刺激肝脏细胞合成C反应蛋白(CRP)等急性期蛋白，在AP病程中，IL-6的血清浓度峰值要比CRP的峰值早24 h。在反映AP严重程度方面，IL-6的敏感性较高，而CRP的特异性较高。有研究发现，IL-6可活化胞内G蛋白,上调PMN-弹力蛋白酶功能，水解血管壁弹力纤维，破坏血管壁，引起局部胰腺和全身器官水肿和出血。

3．白介素-8(IL-8)：IL-8是中性粒细胞强有力的诱导物和活化因子，由多种细胞分泌，包括单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、T细胞、NK细胞、软骨细胞等。可通过正常的方式分泌，也可由炎症刺激产生。AP时IL-8活化胞内G蛋白，促进PMN释放弹力蛋白酶，引起肺组织损伤。IL-8升高引起的弹力蛋白酶的升高与病情呈正相关，而后者被认为是中性粒细胞激活的标志；SAP患者的血清IL-8明显高于MAP者，且其下降速率较慢者预示病情较重。AP时IL-8还与中性粒细胞表面的特异性受体结合，导致白细胞发生畸形、呼吸爆发、蛋白溶解酶和活性氧释放；增强胞内黏附分子和L-选择素对血管内皮细胞的损害及促进白细胞向炎症部位游走等。IL-8在分子C末端有肝素的结合位点，该位点可以将IL-8固定在内皮细胞的多糖-蛋白质复合物上，为中性粒细胞透过血管进入组织提供一个理想的阶梯。

三、血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)

PAF是一种低分子磷脂，可与多种细胞(血小板、中性粒细胞、内皮细胞等)表面的PAF受体结合，产生一系列的促炎反应。研究发现分离的胰腺腺泡可以产生PAF，并在胰腺受到外界刺激时PAF的浓度升高[4]。PAF是内源性炎症启动与放大过程的重要介质，可以与G蛋白耦联的跨膜受体结合，通过胞内的信号转导使胞内的磷脂酶A2和磷脂酶C激活，介导内皮细胞损伤和中性粒细胞浸润。PAF还可以通过上调PMN-弹力蛋白酶的作用，改变内皮细胞内骨架蛋白，破坏内皮细胞，增强血管壁的通透性，便于炎细胞的游走与扩散。另外还促进血栓形成，引起微循环障碍，加重胰腺炎症的严重程度。

四、脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)

LPS是革兰阴性菌细胞壁的组成成分，是内毒素的化学本质, LPS在血中水平的增高与肠道细菌易位入血和抗生素杀菌后细菌裂解更多的LPS入血有关[5]。研究发现，LPS是一种很强的促炎因子，与SIRS及多器官功能障碍综合征(MODS)的发生密切相关。细菌，包括LPS的代谢产物可与巨噬细胞表面的CD14受体结合激活巨噬细胞，激活的巨噬细胞可通过胞内的NO合成酶合成NO，过多的NO可扩张血管，降低血压，减少胰腺血流灌注，导致胰腺损伤[6]。另外LPS还可增强环氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)mRNA的表达，而COX-2可诱导花生四烯酸转化为强致炎因子前列腺素E2[6]。LPS在血中的水平也与胰腺炎的预后有关，有内毒血症的胰腺炎患者预后较差。

五、内皮素(endothelin, ET)

ET是内皮细胞分泌的重要的血管活性物质。在SAP时损伤的血管内皮细胞释放ET-1，ET-1可激活磷脂酶A2生成花生四烯酸，诱导血小板聚集形成血栓[7]。ET-1还与黏附分子家族中的P-选择素呈正相关，与ET-1共同参与AP缺血的病理生理过程。另外，ET在致血管收缩使胰腺缺血的同时，也促使氧自由基生成增多，进而反馈内皮素和缓激肽的产生，形成恶性循环，加重胰腺损伤。目前认为，ET水平可作为评价AP病情的重要指标，ET也成为AP药物治疗的研究靶点。

六、核因子(NF-κB)

NF-κB是一类能与多种基因启动子或增强子的κB位点特异性结合的转录因子。NF-κB在AP早期起着重要的作用。活化的NF-κB进入细胞核，与特异的DNA位点结合，启动IL-6、TNF-α等许多炎症因子、黏附分子和急性期反应蛋白的基因表达，控制它们的转录[8]。在出血坏死性胰腺炎中，胰弹性蛋白酶可激活NF-κB，使其促进白细胞产生炎症因子，从而引起类似胰腺炎相关的肺损伤。在支气管肺泡中存在两种蛋白IκBα和IκBβ，这两种蛋白属于IκB蛋白家族，可与NF-κB结合，使NF-κB处于休眠状态，抑制NF-κB的活性[9]。有研究发现单纯应用弹性蛋白酶不能活化NF-κB，而应用污染的弹性蛋白酶和脂多糖可以活化NF-κB和诱导TNF-α释放，导致包括急性肺损伤在内的胰腺外多器官损伤[10]。SAP的炎症介质的产生始发于NF-κB的活化，因此抑制NF-κB的激活可能会是阻止SAP中SIRS恶化的重要环节。

七、磷脂酶A2(PLA2)

PLA2在胰腺炎引发的SIRS中也起着重要的作用。人体分泌的PLA2可分为ⅠB、ⅡA、ⅡE、ⅡF等不同，其中GⅠB-PLA2被称为“胰腺的PLA2”，因为GⅠB-PLA2在胰腺腺泡中广泛表达。GIB-PLA2可以有效地催化卵磷脂水解，使血浆中类花生四烯酸的水平增高，如前列腺素(PGI2)和血栓素(TXA2)。PGI2与TXA2的作用相反，两者的平衡控制正常的止血机制。如果PGI2相对过多，就会导致出血倾向；反之，就会导致血小板聚集甚至血栓形成。在AP时两者之间的平衡被打破[11]。另外GIB-PLA2可将卵磷脂水解为胆汁的重要成分溶血卵磷脂，溶血卵磷脂既可直接破坏胰腺组织，也可参与胆汁的形成，造成胆汁反流进入胰管导致胰腺炎。“非胰腺的PLA2”GⅡA-PLA2对AP相关的肺损伤起着重要的作用。这与溶血性卵磷脂破坏肺泡壁的表面活性物质而使肺泡壁塌陷有关。但是关于PLA2如何参与这一过程的机制到迄今尚不明了。

八、其他

抗氧化基因和抗凋亡基因、嘌呤核苷酸、氧自由基等也在SIRS的发生中起着重要的作用。

抗氧化基因的多态性如谷胱甘肽S转移酶T1基因亚型异常与SAP密切相关[12]。调控细胞凋亡的Fas/FasL系统可阻断半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)介导细胞凋亡的信号转导通路。Bcl-2家族可抑制细胞色素C的促细胞凋亡作用。这些基因均可使中性粒细胞凋亡反应延迟，炎症反应扩大。Tashiro等[13]采用NaTc诱导绝食一整夜的小鼠产生AP模型，发现具有抗凋亡效应的survivin基因与存活素启动胰腺腺泡细胞的再生与增殖和抗细胞凋亡有关。

嘌呤核苷酸如次黄嘌呤核苷酸和腺嘌呤核苷酸可削弱胰腺炎的严重程度及延缓胰腺炎引发SIRS的进程，尤其可减少胰腺炎引发的肺损伤[14]。其机制包括：(1)抑制淀粉酶和髓过氧化酶的活性，减少胰腺和肺组织的氧化损伤；(2)次黄嘌呤核苷酸和腺嘌呤核苷酸可与中性粒细胞和巨噬细胞细胞膜上的腺嘌呤A3受体结合，抑制促炎细胞因子的产生；(3)阻断中性粒细胞对肺组织的趋化作用，减少中性粒细胞对肺组织的浸润。有学者认为次黄嘌呤核苷酸可作为SAP临床治疗的备选药物。

氧自由基对靶细胞的氧化损伤也被认为是SAP的发病机制之一。在SAP时，氧自由基可由胰腺腺泡细胞直接产生，并作为重要的炎症介质对组织造成损伤。其主要通过触发细胞膜磷脂的过氧化，使细胞膜破坏，造成腺泡细胞损伤。目前研究发现N-乙酰半胱氨酸可以抑制腺泡细胞氧自由基的生成，并增加胰腺组织中还原型谷胱甘肽的含量，削弱氧自由基对组织的氧化损伤程度[15]。关于SAP启动SIRS的机制至今虽未完全阐明，但随着研究的不断深入，许多学者提出了新的学说，这些学说可以为重症胰腺炎的防治提供新的策略。

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2009-06-04)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.02.025

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

湛先保，Email:xianbaozhan@yahoo.com