重组组织型纤溶酶原激活剂静脉治疗轻型缺血性卒中患者的疗效分析

于若梅，曹谡涵，毛保义，杨西，陶梦醒，孙晓培

在我国，轻型卒中占每年新发卒中很大的比例[1-2]。重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓是唯一无创的血管再通治疗方法。由于阿替普酶的药品说明书将轻型卒中或症状迅速改善的卒中列为静脉溶栓相对禁忌证，使得轻型卒中的溶栓治疗备受争议。近年来的临床研究发现，未接受溶栓治疗的轻型卒中患者的预后并不理想[3]。在2018年美国心脏学会（American Heart Association，AHA）/美国卒中学会（American Stroke Association，ASA）急性缺血性卒中早期管理指南提出，对发病3 h内的轻型卒中患者推荐溶栓治疗[4]。本研究探讨轻型卒中患者rt-PA静脉溶栓的安全性与有效性，从而对临床治疗起到一定的借鉴作用。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续收集2016年1月-2017年9月大连医科大学附属第一医院神经内科收治的轻型缺血性卒中患者，并根据是否进行rt-PA静脉溶栓治疗分为溶栓组及对照组。所有纳入患者急性脑梗死诊断均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准[5]。

纳入标准：①符合rt-PA静脉溶栓适应证；②美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分≤5分且每一单项均为0或1分，意识项为0分[6]；③开始溶栓治疗之前症状发生＜4.5 h；④患者或其家属签署知情同意书。

排除标准：①既往有颅内出血；②近3个月有头颅外伤史、缺血性卒中或心肌梗死病史，但陈旧小腔隙未遗留神经功能体征者除外；③近3周内有胃肠或泌尿系统出血；④近2周内进行过大的外科手术；⑤近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺；⑥严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病患者；⑦经口服抗凝药，且国际标准化比值＞1.5；⑧48 h内接受过肝素治疗（活化部分凝血酶时间超出正常范围）；⑨血小板＜100×109／L；⑩血糖＜2.7 mmol／L；收缩压＞180 mm Hg或舒张压＞110 mm Hg；妊娠或哺乳期患者。

1.2 研究方法 对照组：阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷联合抗血小板，3周后单用阿司匹林长期服用；同时应用他汀类药物及其他对症治疗药物。溶栓组：rt-PA剂量为0.9 mg／kg，将总剂量10%的rt-PA在1 min内缓慢静注，剩余90%静脉滴注1 h。溶栓后24 h开始应用抗血小板药物，余治疗与对照组相同。

1.3 神经功能评价 治疗前、治疗后24 h、7 d进行NIHSS评分的比较，早期神经功能恶化定义为NIHSS评分较基线升高≥2分[7]。

90 d预后评价：用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）对患者的90 d预后进行评估。mRS评分0～1分的为预后良好；2～6分为预后不良。复发：定义为患者出现新的神经功能缺损症状并符合缺血性卒中的诊断标准。这些症状是在原有病情稳定或改善24 h后出现，并经头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）证实。

安全性：24 h复查的CT，将急性梗死灶合并病变血管供血区域内边界不清的点状或混杂的高低密度影定义为出血转化[8]。并依据欧洲协作组急性卒中研究Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）标准：症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）定义为CT证实的颅内出血并伴有相关的神经功能恶化（NIHSS评分增加4分以上）[9]。

1.4 统计学处理 应用SPSS 19.0统计学软件，符合正态分布计量资料采用表示，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）表示，同组间采用秩和检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料与基线特征 共收集患者166例，其中溶栓组83例，男54例，女29例，年龄范围42～89岁，平均（61.5±11.3）岁；对照组83例，男58例，女25例，年龄范围39～92岁，平均（66.8±12.4）岁。两组发病时间、既往血管危险因素等基线资料差异无统计学意义（表1）。

2.2 溶栓治疗轻型卒中的短期疗效 溶栓组患者24 h和7 d时NIHSS评分均低于本组基线NIHSS评分，差异有统计学意义；而对照组仅有治疗7 d NIHSS评分低于基线评分，差异有统计学意义，24 h NIHSS评分高于基线（表2）。溶栓组在治疗后各时间点的NIHSS评分均低于对照组，且差异有统计学意义。

2.3 溶栓治疗轻型卒中的90 d预后 溶栓90d时溶栓组良好预后的比例为88.0%（73例），预后不良为12.0%（10例）；而对照组预后良好及不良率分别为71.1%（59例）及28.9%（24例）。两组间90 d良好预后率的差异有统计学意义（P=0.007）（图1）。

2.4 早期神经功能恶化结果 溶栓组有3例（3.6%）患者发生早期神经功能恶化，对照组为13例（15.6%），二者差异有统计学意义（P=0.016）。

2.5 90 d缺血性卒中复发比较 两组90 d缺血性卒中复发率无显著差异（8.4%vs10.8%，P=0.599）。

2.6 溶栓治疗轻型卒中的安全性 溶栓组有5例患者发生出血转化，发生率为6.0%，对照组为1例（1.2%），差异无统计学意义（P=0.096）。两组患者均未发现SICH案例。

表1 两组患者的基线资料

表2 两组溶栓后24 h、7 d NIHSS评分的比较

图1 两组患者90 d mRS评分分布图

3 讨论

本研究中轻型卒中患者溶栓组24 h和7 d时NIHSS评分均低于基线NIHSS评分，且溶栓组溶栓后各时间点NIHSS评分显著低于对照组，提示溶栓治疗能够改善轻型卒中患者的短期神经功能。Nicola Logallo等[10]的研究结论与本研究结果一致，该研究纳入1791例轻型卒中患者，结果发现较对照组，溶栓组患者7 d或出院时NIHSS评分更低。

本研究中溶栓组和对照组90 d良好预后比例分别为88.0%和71.1%，提示rt-PA静脉溶栓治疗可以改善轻型卒中患者的90 d预后。也有研究得出了不同的结论。Benedikt Frank等[11]发现，相较于对照组，轻型卒中患者未能从溶栓中获益。在Branko N Huisa等[12]的研究中，溶栓组与对照组患者90 d良好预后（mRS＜2分）率分别为57.6%和68.9%，差异无统计学意义。这些与本研究的结论不同，考虑研究结果不同的原因可能为入组标准不一致，患者个体差异，基线不同以及对预后的定义等。Branko N Huisa的研究中溶栓组的入院NIHSS评分要高于对照组，且差异有统计学意义，而高NIHSS评分本身就是缺血性卒中不良预后的危险因素。有学者注意到了这一点，在研究时对研究对象的基线情况进行了校正。Jay Chol Choi等[13]共纳入1386例轻型卒中患者（NIHSS评分≤5分），其中194例患者接受rt-PA静脉溶栓治疗，结果经校正后，溶栓组远期预后要好于对照组。Stefan Greisenegger等[14]对轻型卒中患者进行回顾性研究，两组入院NIHSS评分中位数均为4分，且无统计学差异。溶栓组90 d mRS评分优于对照组。卒中溶栓安全实施-国际卒中溶栓登记（Safe Implementation of Treatment in Stroke-International Stroke Thrombolysis Register，SITS-ISTR）研究显示，2656例轻型卒中患者溶栓后功能预后良好比例极高[15]。

早期神经功能恶化是卒中不良转归的独立危险因素[16]。有研究发现，未溶栓的急性卒中患者发生早期神经功能恶化的风险较高[17]。Pooja Khatri等[18]在一项研究中发现29%未溶栓的轻型卒中患者预后不良，并且这些患者更易在入院后5 d内发生病情恶化。在本研究中，溶栓组早期神经功能恶化的发生率为7.2%，显著低于对照组，提示轻型卒中患者进行溶栓治疗可能降低神经功能恶化的发生率，从而阻止病情进展。目前关于早期神经功能恶化的发病机制尚不明确，可能与血管闭塞、侧支循环不良、脑细胞水肿等因素相关[19-21]。

有研究表明轻型卒中有较高的复发率，这可能与部分轻型卒中患者仍然处于一种不稳定的病理生理状态[18，22]有关。本研究中溶栓组90 d复发率虽然低于对照组，但未达统计学意义。这提示，溶栓虽然可以使闭塞的小血管开通，但对于大动脉斑块或心脏附壁血栓，作用仍有限，还需要积极的二级预防。

颅内出血是静脉溶栓最严重的并发症。这也是许多轻型卒中的患者没有选择静脉溶栓的主要原因。本研究中溶栓组颅内出血发生率虽然高于对照组，但差异无统计学意义；两组患者均未出现SICH。有学者对1906例轻型卒中患者资料进行荟萃分析，溶栓组患者和对照组患者SICH的发生率分别为2.4%和1.8%，无统计学差异[23]，与本研究结论相同。也有学者有不同观点，You S等[24]对纳入的1591例轻型卒中患者资料进行荟萃分析，溶栓组SICH发生率为1.9%，而对照组无SICH，提示静脉溶栓会增加轻型卒中的SICH的发生率。不同研究产生差异的主要原因在于SICH的判定标准不同。

本研究对梗死面积、血管状态和血液生化未进行定量分析，这些因素都可能影响卒中的预后及出血转化。未来期待更多大样本、多中心、随机对照研究能为这类患者溶栓治疗的疗效提供更多循证医学依据。

【点睛】本研究将166例小卒中患者分为静脉溶栓组和对照组，比较其早期神经功能恶化率、复发率、疗效及颅内出血情况，结果显示静脉溶栓疗效确切，且不增加颅内出血风险。