卒中茶后——血管内治疗卒中的起与伏

张和

作者单位 California，92350 Director of Center for Neuroscience Research(NIH P01)，Loma Linda University；Full Professor in Physiology and Pharmacology，Full Professor in Neurosurgery，Director of Neurosurgery Research Program，Loma Linda University；Tenured Professor in Physiology，Vice-Chair of Basic Sciences Department，Director of Physiology Program，Loma Linda University；Full Professor of Anesthesiology，Full Professor of Neurology，Full Professor of the Department of Anatomy and Pathology，Loma Linda University Medical Center

缺血性卒中的血管内治疗（endovascular stroke therapy）是指直接在动脉里溶栓和取栓，因为效果越来越好，这两年来逐渐成为热点（图1）。

先是2015年动脉取栓的5大血管内治疗卒中临床试验，接着是2017-2018年两大血管内治疗卒中临床试验[应用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、弥散加权成像（diffusion weighted image，DWI）或计算机断层扫描灌注成像（computedtomography perfusion，CTP）联合临床不匹配筛选醒后卒中和晚就诊卒中患者应用Trevo装置行神经介入治疗（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）、影像评估筛选缺血性卒中患者行血管内治疗研究3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE3）]都是阳性结果，证实动脉直接取栓的血管开通率高，临床效果好。

那么是谁，又是为什么会想到直接在动脉血管内治疗缺血性卒中呢？

美国加州大学旧金山分校教授Wade Smith（图2）和美国克利夫兰大学（Case Western Reserve）的神内主任Anthony Furlan（图3）认为，急性大血管闭塞病情严重是促发血管内治疗的原因。

急性脑大血管闭塞患者死亡率高，预后差。

大概因为基底动脉闭塞病情最急，患者在生死之间，家属容易理解，医生敢下决心：开通与不开通，反正都是一死，背水一战，死马当活马医。所以，第一次缺血性卒中的血管内治疗就是开通基底动脉闭塞。

德国的Hermann Zeumer（图4）和Werner Hacke（图5）在1983年报道了5例基底动脉闭塞的卒中患者，动脉溶栓开通3例。

Hacke在2013年回忆说：当时就诊的几位基底动脉闭塞的年轻患者全部死亡。又收入一个基底动脉闭塞的年轻女性患者，在绝望中决定直接动脉内溶栓。

于是Zeumer从心血管医生那里借来几个导管，把溶栓剂链激酶直接注入基底动脉，很快，基底动脉和双侧大脑后动脉全开通了。第二天患者清醒，几天后出院了，改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）1分，几乎完全恢复正常了。

图1 血管内治疗支架

这例患者的治疗拉开了现代溶栓技术和血管内治疗卒中的序幕。

图2 Wade Smith

图3 Anthony Furlan

在科学上，每前进一小步都会受到阻力，人们往往只看到可能的副作用而忽视治疗效果。

Hacke说没有想到这例动脉内溶栓病例报告被专业杂志退稿了，理由是研究违反了医学伦理（没有证据支持动脉给药好于静脉）。Zeumer只好把文章发表在德文杂志上。

十年后的1992年，一位美国的血液病专家Gregory Del Zoppo（图6）领导了国际静脉阿替普酶治疗急性缺血性卒中的临床试验，发现静脉阿替普酶对M3分支效果较好，但是对大血管阻塞开通率低。

1995年美国国立卫生研究院神经病学和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）与Genentech公司也做了临床试验，发表在1996年，提示在卒中后3 h内使用静脉阿替普酶可以改善患者的预后。

美国食品和药品管理局（U.S.Food and Drug Administration，FDA）在1996年立即批准了在3 h内使用静脉阿替普酶治疗卒中，一举改变了卒中治疗历史，结束了卒中无治论的历史。

卒中从此成为急诊，需要争分夺秒，需要绿色通道。

随后世界各地都开始积极治疗卒中患者。

图4 Hermann Zeumer

图5 Werner Hacke

图6 Gregory Del Zoppo

但是静脉阿替普酶溶栓（图7）有三大缺点：一是3 h时间窗太短，绝大多数患者无法在3 h内赶到医院；二是再通率低，尤其是大动脉闭塞；三是有脑出血并发症。

“时势造英雄”。当时美国雅培制药（Abbott Laboratories）刚合成了尿激酶前体（recombinant prourokinase，r-proUK），正在发愁如何获得FDA的批准。为了克服静脉阿替普酶溶栓的缺点，取时就势，与Werner Hacke关系密切的Gregory Del Zoppo与Anthony Furlan等人向雅培制药提出动脉r-proUK治疗大脑中动脉卒中的方案，以期动脉用药能剑走偏锋，使r-proUK快速获得FDA的批准。双方珠联璧合，进行了重组尿激酶在急性脑血栓中的应用（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism，PROACT）试验，在卒中6 h内动脉内溶栓，检验其安全性、开通率和临床效果。

PROACT-Ⅰ在初期被叫停，因为FDA在1996年批准了静脉阿替普酶，原设计用生理盐水的对照组则有医学伦理问题（因为已经有了阿替普酶，只给卒中患者生理盐水治疗是不道德的）。

但是分析PROACT-Ⅰ仅收入的46例患者，Del Zoppo/Furlan在1998年报道r-proUK治疗组大脑中动脉开通率高（治疗组57%vs对照组14%），临床效果明显，尤其是多数患者是在发病3 h以上才被治疗的，这些病例并不适于静脉阿替普酶。

前景看好，尤其是经计算只需要186例患者样本即可达到统计学的显著效果，雅培制药决定出资支持PROACT-Ⅱ，对照组采用静脉肝素治疗。

现在回顾来看，最具有讽刺性的是作为第一个动脉内用药治疗卒中的临床试验，PROACT-Ⅱ试验不允许取栓或触动血栓，只检验r-proUK的溶栓效果。

图7 重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓

想到动脉用药，把药直接推到血栓，但却没想到取栓，人的思想一旦被束缚，可以视而不见，听而不闻。

PROACT-Ⅱ显示r-proUK能安全地开通包括M1段闭塞（治疗组66%vs对照组18%），改善症状（40%vs25%）。

Furlan总结PROACT-Ⅱ的文章1999年发表在JAMA上。但是因为小样本和边缘性有效（P=0.043），FDA没有批准r-proUK治疗卒中。

谁也没有预料到FDA会做出这种违反常规的决定。

真是“成也萧何，败也萧何”。

因为动脉给药效果明显，所以只需要小样本量，但因为样本量小，尽管试验是阳性结果但仍然得不到FDA的批准，雅培制药的省钱与Del Zoppo/Furlan的动脉捷径都未成功。

历史对Del Zoppo和Furlan开了一个玩笑。

PROACT是破冰之旅，但最后功亏一篑。

那时正值静脉溶栓的低谷时期，很多医生批评NINDS静脉阿替普酶的试验结果，加上后来多个想延长静脉阿替普酶时间窗的临床试验都失败了，所以可能影响了FDA对PROACT-Ⅱ的决定。

也是，刚批准了有争议的静脉阿替普酶溶栓，FDA怎么能马上又批准动脉r-proUK溶栓？

什么叫“生不逢时”？什么叫“既生瑜，何生亮”？

李商隐写的《暮秋独游曲江》不知道是否道出del Zoppo/Furlan的心情？

荷叶生时春恨生，荷叶枯时秋恨成。

深知身在情常在，怅望江头江水声。

虽然失败了，但PROACT开创了动脉内治疗卒中的先河，为动脉介入和取栓治疗指引了方向，奠定了基础。尽管如此，面对静脉溶栓开通率低、容易出血的两大难题，人们继续研究器械取栓装置。取栓装置的发展也是一个死马当活马医的故事。

美国加州大学洛杉矶分校的Y.Pierre Gobin设计了一个开瓶器样的装置，本意是用来钩取介入手术意外残留在血管中的弹簧圈（Coils）。

Gobin用这个开瓶器样的装置取了几次弹簧圈后，居然获得FDA的批准但是几乎没有人使用Gobin的发明。

后来一家叫Concentric Medical的公司拿到使用Gobin装置的执照，重新改名为脑缺血机械性栓塞取栓装置（mechanical embolus removal in cerebral ischemiaRetriever，MERCI）。

以PROACT-Ⅱ对照组（静脉肝素治疗）再通率18%为基础，MERCI试验收入153例患者，血管再通率是48%，出血率＜3%。临床预后和死亡率都明显改善。

MERCI试验的主要研究者（principal investigator，PI）是Wade Smith，他在2004年2月向FDA汇报了结果，FDA对结果不满意，一是没有随机对照（FDA根本不考虑无随机分组的药物治疗试验），二是总的卒中患者死亡率高达42%。

但是那时几乎无人研究造影证实的大血管闭塞卒中，所以死亡率也无其他研究做对照比较，FDA只好在2004年8月准许（cleared）MERCI取栓装置。

于是MERCI成为历史上第一个急性卒中的取栓装置。FDA批准书上没有提示MERCI取栓装置可以“治疗”卒中。可想而知，对FDA的这一决定，卒中世界是一片哗然，反对浪声滔天。

一是神经内科医生对医疗设备的“准许”不熟悉，没有随机双盲试验就“准许”临床使用？神内医生熟悉的是药物而不是器械。

二是PROACT-Ⅱ做的质量高，有随机资料支持r-proUK试验有效，但却未获FDA批准。

三是FDA的MERCI评审委员会拒绝了MERCI取栓装置，但是FDA几个月后却批准了MERCI取栓装置。

虽然获得FDA批准，但需要保险公司同意投保才能在临床上执行。因为没有随机的临床资料支持，Concentric Medical与美国医保中心弄了一个与诊断有关的投保。不得不承认Concentric Medical公司的攻关能力和随机应变的灵活性。也不得不佩服FDA和美国医保的眼光与远见，毕竟这个决定是正确的。

对医院来说，取栓回报远远超过溶栓，所以这一决定再次掀起轩然大波。有人嘲讽说这是个“随机”决定（因为MERCI试验没有随机分组）。不管怎么说，MERCI这匹死马居然被救活了。

死马当活马医的正式记载是宋·集成《宏智禅师广录》卷一：“若恁么会去，许尔有安乐分，其或未然不免作死马医去也。”

在讲动脉取栓临床试验之前，需要提到另外的进展。

一个是对颅内动脉狭窄的患者已经开始了经皮腔内成形术（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）的血管内治疗，用球囊挤压扩张血管。2002年日本学者比较了PTA与动脉溶栓，开通率91%vs63%，临床改善73%vs50%，PTA优于溶栓。另外，有报道静脉溶栓失败后，PTA仍然有66%或91%的开通率。

在2005年前后，因为对MERCI的疑虑，有些人开始使用“未获批准用于卒中”的心脏冠状动脉支架和自膨式支架，发现拉取支架可以把血栓一起拉出来。

随后支架取栓开始了，Solitaire和Trevo两种支架分别进入随机临床试验，达到几乎90%的血管开通率。与MERCI相比，Solitaire和Trevo支架取栓装置控制血栓好、恢复血流快、开通率高、临床改善更明显、操作更安全。

2013年《新英格兰杂志》发表了三大血管内治疗卒中的临床试验，以静脉阿替普酶为对照。美国的卒中大师Joseph Broderick（图8）发起了卒中介入治疗（Interventional Management of Stroke-Ⅲ，IMS-Ⅲ）试验来比较中度卒中患者取栓加静脉阿替普酶与单纯静脉阿替普酶在发病90 d的预后区别，结果发现取栓并无益处，严重打击了人们对血管内治疗的信念。同时，动脉溶栓和静脉溶栓治疗急性缺血性卒中比较试验（Intra-arterial vs Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS）和血栓切除术实施血管机械再通治疗缺血性卒中研究（MR and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy，MR RESCUE）也都是阴性结果。

至此，动脉取栓和动脉溶栓都成了死马。

图8 Joseph Broderick

想起南宋辛弃疾的《破阵子·为陈同甫赋壮词以寄》：

醉里挑灯看剑，梦回吹角连营。

八百里分麾下炙，五十弦翻塞外声。

沙场秋点兵。

马作的卢飞快，弓如霹雳弦惊。

了却君王天下事，赢得生前身后名。

可怜白发生！

临床试验如战场，一着不慎，满盘皆输。创新属于勇敢的人，敢把死马当作活马医的人。

详细分析IMS-Ⅲ试验结果，发现入组标准是美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分，只有部分患者进行了计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA），7.8%的溶栓加取栓组患者取栓前造影时发现血管已经完全再通，影响了取栓的疗效统计，取栓的阳性结果被“稀释”了。IMS-Ⅲ试验被中途叫停，虽然后来分析发现取栓基本达到阳性结果，但病例数不够，已经太晚了。

除此之外，三大血管内治疗卒中试验都用了5～7年才完成，而卒中临床进展日新月异，长时间的临床试验跟不上快速的临床诊断和治疗的发展。但是上述临床试验至少提示血管内治疗卒中是安全的，单纯静脉溶栓已经到了瓶颈期，必须进行动脉取栓治疗。

“置之死地而后生，投之亡地而后存”。

上述三大血管内治疗卒中试验之后，人们立即开始了五大血管内治疗卒中试验，ESCAPE，MR CLEAN，EXTEND-IA，REVASCAT和SWIFT PRIME。

动脉取栓对静脉溶栓擂台赛，6小时之内，前循环卒中。

五大血管内治疗卒中试验都是阳性，取栓胜于溶栓，都发表在《新英格兰医学杂志》上。

五大血管内治疗卒中试验都以严格选择患者而取胜：都有影像证实大血管闭塞，甚至包括脑灌注和侧支循环评估，小梗死灶和大半暗带。

动脉取栓治疗急性卒中的背水一战终于成功了。动脉取栓这匹死马被救活了。

Wade Smith和Anthony Furlan 2016年在Stroke杂志上总结了血管内治疗急性缺血性卒中的历史进程（brief history of endovascular acute ischemic stroke treatment）。他们感叹道：从2004年FDA准许了第一个取栓装置，人们经历了11年时间改善取栓装置，才获得阳性结果。

死马当活马医，人们大胆地开发了大动脉取栓装置，但是推广使用需要严格的质量控制和随机试验。“大胆-死马”与“严格-活马”成了一对矛盾。

取栓装置本来就是物非所用，一个钩取弹簧圈的装置被“大胆”用来取栓，Concentric Medical公司依靠FDA评审的漏洞才侥幸过关。如果“严格”要求随机试验，到今天恐怕还没有获得“批准”的取栓装置，更没有现在的血管内治疗。

静脉溶栓和动脉取栓都是“大胆”而不“严格”的产物，彻底改变了卒中世界，救人无数，推动了卒中历史的发展。

要大胆还是要严格？即大胆又严格？

现在人人皆知的五大血管内治疗急性缺血性卒中试验都成功了，但是都是“严格”选择患者之后才成功的，大多数患者被淘汰了，连被取栓的机会也失去了。

那些被淘汰出局的患者怎么办呢？

如果“严格”选择患者是取栓成功的关键因素，那么这种成功的含金量是否就低了？据说只有2.7%发病6～24 h内的急性卒中患者符合DAWN和DEFUSE的选择条件。

我在讲课时提及被溶栓取栓早通标准淘汰出局的80%～90%的卒中患者考虑晚通时常有人提问，担心晚通的成功率不高。

当我们为2%～3%的卒中患者成功获得早通而欢呼雀跃时，晚通需要改善百分之几的患者才算有益？真的需要100%？

我们在“大胆”与“严格”之间挣扎。

卒中溶栓取栓的道路是曲折的、起伏跌宕的，溶栓取栓都是美国人发明、验证并推向全世界的。

我们从这段短暂的卒中历史中学到什么？

胡适先生说：大胆设想，小心求证。

美国加州大学尔湾分校的神经重症主任喻文贵教授指出，PROACT Ⅰ和Ⅱ证明动脉溶栓或机械取栓再通率48%～66%（对照组14%～25%），效果明显。但传统神经内科领域的虚无主义者，以违反医学伦理或并发症为理由拒绝接受这一有前景的新治疗方法。

喻教授进一步指出，一些顶级专业杂志评委和FDA专家委员会的权威也不例外。他们或许缺乏足够的临床经验，不能理解大血管闭塞情况下“死马当活马医”的精神境界和科学理念：三条死马救活一条就是伟大创新，救死马时有并发症不存在伦理问题。相反，见死不救才真正违反医学伦理。

喻教授说，2013年3项临床试验证明血管内取栓无效的情况下，为患者着想的创新型学者们在2015年以5项设计更好的临床试验，证明大血管闭塞血管内取栓能明显改善患者功能预后。

2017-2018年DAWN和DEFUSE3的结果更进一步展示了“死马当活马医”创新思维的伟大胜利。

美国南卡罗来纳州医科大学冯武威教授认为过去二十年血管内治疗大血管闭塞缺血性卒中的一系列成功试验代表了工程技术的迅速更新换代，也是对卒中病理生理学的逐步深入了解，是人类征服疾病的里程碑，也是医学和市场结合的完美例子。

随着介入技术的传播，治疗流程的推广和民众对疾病了解的提升，可以预测未来5年内卒中治疗会进入多样化、快速化和普及化时代，更多卒中患者会得到及时治疗和有效恢复。

长海医院神经外科刘建民教授总结了血管内治疗的三大进步既有历史中的偶然性，更是科学发展的必然性。

一是选择治疗的靶点人群。2015年的五大血管内治疗试验都明确选择了大动脉闭塞的患者。

二是影像学的进步。便捷快速的多模式无创影像技术，特别是在2017年的DAWN和DEFUSE3研究中，应用灌注影像组织时间窗的概念筛选超过传统时间窗的适合患者。

三是材料学的发展。球囊导引导管及抽吸导管的问世，未来内腔更大、柔顺性更好、治疗效率更高的中间导管，以及有效取栓段更长、网孔嵌入血栓能力更强的取栓支架必将提升取栓的成功率。

刘教授进一步强调不同人种在卒中病因上有着较为明显的差异，因此，不同的技术手段和方法可能在不同病因类型中起到的作用差异较大。同时，既然静脉溶栓并不能改变其大动脉闭塞开通率低的问题，那么我们是否还有必要继续进行静脉溶栓之后再开始血管内治疗？血管内治疗卒中，从动脉溶栓、碎栓到取栓，依然是前路漫漫，任重道远。

送给血管内治疗卒中的先驱们一首苏轼的定风波，他们敢于挑战医学理念和伦理，开创新的治疗方法，把“死马当活马医”的精神值得我们的尊重：

莫听穿林打叶声，何妨吟啸且徐行，

竹杖芒鞋轻胜马，谁怕？

一蓑烟雨任平生。

料峭春风吹酒醒，微冷。山头斜照却相迎。

回首向来萧瑟处，归去，

也无风雨也无晴。

下一个新的卒中治疗方向会来自中国吗？