急性缺血性卒中阿替普酶静脉溶栓后早期抗栓治疗安全性和有效性的荟萃分析

李欣，佟旭，2，李晶晶，裴洪菲，王拥军，王伊龙2，，郑华光，于萍，曹亦宾

2016全球疾病负担研究结果显示，卒中仍为中国疾病死因之首[1]。目前，静脉注射阿替普酶溶栓是治疗急性缺血性卒中唯一有效方法，对于发病4.5 h内经评估符合溶栓指征的急性缺血性卒中患者应尽早给予静脉阿替普酶溶栓治疗（Ⅰ级推荐，A或B级证据）[2-3]。尽管如此，仍有部分患者经溶栓治疗后仍得不到良好预后，究其原因可能为出血、再灌注损伤及血管再闭塞等并发症所致。其中，溶栓后续积极给予抗栓治疗，是维持溶栓治疗及预防血管再闭塞的有效措施，亦为目前国内外研究的热点。阿替普酶的半衰期是4～5 min，但目前指南推荐溶栓24 h后再给予抗栓治疗[4-5]。阿替普酶溶栓后血管再通率为30%～52%，部分再通率为50%～92%[6]。静脉溶栓后可能出现血管再闭塞和新鲜血栓形成，在适当时机选择抗栓治疗以阻止血栓形成和动脉再闭塞，可能有利于患者功能恢复[7]。因此有研究者提出早期抗栓治疗，即溶栓后24 h内选择性给予抗栓药物治疗，以便维持溶栓效果，使患者远期获益。早期抗栓治疗的安全性及有效性仍有待探索。本研究通过循证医学方法，通过Meta分析评价急性缺血性卒中患者阿替普酶静脉溶栓后早期抗栓治疗的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 研究类型：国际上公开发表的SCI文章、关于比较阿替普酶溶栓后早期抗栓（24 h内）与标准抗栓（24 h后）治疗急性缺血性卒中疗效的随机对照、匹配对照和非随机对照研究。

研究对象：符合静脉注射阿替普酶溶栓适应证的急性缺血性卒中患者。

研究分组：根据溶栓后24 h内是否给予抗血小板和（或）抗凝药物（包括：阿司匹林、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、普通肝素、低分子肝素、阿加曲班等），将患者分为早期抗栓组和标准抗栓组。早期抗栓是指溶栓同时或溶栓后24 h内给予上述一种或多种抗栓药物，标准抗栓组是指按照目前指南推荐在溶栓结束24 h后给予抗栓治疗。所有患者均采用阿替普酶静脉溶栓。

结局指标：提供结局指标的阳性事件例数和阴性事件例数；提供下列至少1个结局指标：①溶栓后7 d内发生的症状性脑出血：经计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）证实的脑出血，且与患者临床症状恶化有时间相关性，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分增加4分或以上；②溶栓后90 d内的死亡结局；③溶栓后90 d的良好预后结局：改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分≤1或2分。

排除标准：①重复发表的文献；②未能提供阳性事件和阴性事件的例数，联系原文的作者也无法获得有用数据者。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library（截至2017年第10期）、EMbase和Web of Science数据库，查找关于阿替普酶静脉溶栓后早期抗栓（24 h内）与标准抗栓（溶栓24 h后）治疗急性缺血性卒中疗效对比的随机对照试验、匹配对照和非随机对照研究，检索时限均为从建库至2017年10月。检索采用自由词与主题词相结合的方式进行，检索词包括：ischemic stroke、cerebral infarction、intravenous thrombolysis、thrombolytic therapy、recombinant tissue plasminogen activator、tPA、Alteplase、antiplatelet、anticoagulation、Aspirin、Clopidogrel、Tirofiban、Eptifibatide、unfractionated heparin、low molecular weight heparin、Argatroban。

1.3 文献筛选与资料提取 由2位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献和提取资料。如遇分歧意见，则进行讨论解决，或由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取相应研究资料，提取其内容主要包括以下方面：①收纳研究的基本信息，其包括研究题目、第一作者、发表的杂志及年份；②患者的基本情况，包括样本量、性别、年龄、NIHSS评分、mRS评分；③结局指标的阳性事件和阴性事件例数；④研究设计类型（随机对照/匹配对照/非随机对照）。1.4 统计分析 采用Stata 14.0软件进行荟萃分析。采用卡方检验分析各研究结果间的异质性。若各研究结果间无统计学异质性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效应模型进行荟萃分析。若各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），则首先绘制Galbraith星状图分析其异质性来源，剔除存在显著临床和统计学异质性的研究，然后采用固定效应模型再次进行荟萃分析。计算各因素比值比（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI）。最后，绘制漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果和纳入研究的基本特征 初检出相关文献4906篇，经逐层筛选后，最终纳入11项研究，其中包括4项随机对照试验[8-11]、2项匹配对照[12-13]和5项非随机对照研究[2，7，14-16]，共计2082例患者，早期抗栓组有1219例（占58.5%），标准抗栓组有863例（占41.5%）。文献筛选流程及结果见图1，更多纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 Meta分析结果

2.2.1 症状性脑出血 共10项研究（n=2000例）报告了溶栓后症状性脑出血的情况。卡方检验显示各研究结果间无异质性（P=0.19，I2=27.8%），所以采用固定效应模型进行荟萃分析，结果显示：溶栓后接受早期抗栓与标准抗栓的卒中患者7 d内发生症状性脑出血的风险无显著性差异（OR 1.08，95%CI 0.63～1.86，P=0.78）（图2）。

2.2.2 90 d死亡 共10项研究（n=1815例）报告了溶栓后患者90 d内的死亡结局。卡方检验显示各研究结果间无异质性（P=0.51，I2=0.0%），所以采用固定效应模型进行荟萃分析，结果显示两组患者溶栓后90 d内发生死亡的风险无显著性差异（OR 1.13，95%CI 0.81～1.57，P=0.48）（图2）。

表1 纳入研究的基本特征

2.2.3 90 d良好预后 共11项研究（n=2069例）报告了患者溶栓后90 d的良好预后结局。卡方检验显示各研究结果间存在异质性（P=0.04，I2=52.6%），进一步绘制Galbraith星状图分析发现一项研究与其他研究的结果存在明显异质性，将其剔除后剩下的10项研究（n=1975例）采用固定效应模型进行荟萃分析，结果显示，与标准抗栓相比，溶栓后接受早期抗栓治疗的患者在90 d时良好预后的比例更高，差异有统计学意义（OR 1.41，95%CI 1.15～1.73，P＜0.01）（图2）。

2.3 发表偏倚评价 对每个结局所纳入的研究进行了漏斗图分析，漏斗图均未见明显不对称，说明本次荟萃分析存在发表偏倚的可能性较小（图3）。

3 讨论

本研究通过Meta分析发现，对于接受阿替普酶溶栓的急性缺血性卒中患者，溶栓后续早期抗栓治疗与标准抗栓相比，并未提高症状性脑出血及死亡的发生率，且90 d预后良好的比例增高。

有研究报道，溶栓后患者血管再闭塞发生率为34%，且溶栓24 h内再闭塞率为70%[17-18]。其原因可能为溶栓后部分再通的血管内皮细胞受损，局部栓子尚未完全清除，甚至由于溶栓药物本身导致体内纤溶系统失衡造成血小板活化聚集。另有部分研究显示，血栓形成时纤维蛋白血栓结合了大量凝血酶，一旦血栓溶解就会引起反馈性激活，凝血酶大量被释放，从而出现血栓溶解后的高凝血状态，进一步导致血栓再形成，引起血管再闭塞。据此，部分研究者建议在溶栓后采取早期抗栓治疗[19]。

为防止溶栓后血管再闭塞，国外相关学者针对急性缺血性卒中药物治疗在流行病学、病因及治疗上进行分步、逐层研究试验，以期寻找适合、恰当的治疗方法，并提出早期抗凝治疗。有研究显示，早期抗凝治疗后可有效改善患者90 d预后，从而使患者获益[5，20]。但有些试验研究亦显示不理想结果。如阿司匹林早期治疗阿替普酶溶栓的急性缺血性卒中患者（Antiplatelet therapy in combination with Rt-PA Thrombolysis in Ischemic Stroke，ARTIS）试验，该研究被提前终止，因其溶栓后给予阿司匹林300 mg组不能改善患者预后反而增加症状性颅内出血风险[21]。分析其原因可能为对有溶栓适应证的患者未进一步筛选，导致症状性颅内出血并发症增高，掩盖了阿替普酶溶栓后早期应用阿司匹林所带来的获益。因此，临床试验和研究并不建议对存在溶栓后出血风险因素（溶栓前NIHSS评分较高、大面积梗死、CT显示早期缺血性改变、血管再通延迟、心源性栓塞、多发微出血、高血糖、已给予抗栓药物的预处理等）的患者采取早期抗栓治疗[22]。

图2 静脉溶栓后早期抗栓与标准抗栓的安全性和有效性的荟萃分析

图3 漏斗图检测发表偏倚

本研究所纳入的11项研究大部分为前瞻性、非盲性试验，其科学性更强，数据资料由欧美国家地区性数据库提供，经漏斗图筛查可避免选择偏倚的情况，增强了结果的可信度。但仍存在一些局限性：个别研究抗凝治疗的时机和方案的决策由不同的医生个体化地制定，因此可能存在人为因素引起的结果偏倚；存在部分相关数据缺乏，可能会对结果产生一定影响，如年龄、性别等。

总之，随着对脑血管疾病认识的提高，越来越多的急性缺血性卒中患者及早就诊并容易接受溶栓治疗，而溶栓的后续治疗将会成为研究的重点及热点。溶栓后个体化选择早期抗栓治疗，对目前指南推荐的标准抗栓治疗是一种挑战。本研究显示，与标准抗栓相比，溶栓后接受早期抗栓治疗的患者在90 d时良好预后的比例更高，但受纳入研究的数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量、前瞻性研究加以验证。

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