高危非致残性缺血性脑血管事件定义及预测模型

韩冲，陈玮琪，荆京，王伊龙，王拥军

非致残性缺血性脑血管事件（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）患者卒中复发风险较高，但并非所有患者均有卒中事件复发，因此筛选出卒中发生的高危人群，并进行积极的内外科治疗不但能有效地减少复发风险，而且能够避免不必要的医疗资源浪费。

1 高危非致残性缺血性脑血管事件定义

对于NICE患者，通过对疾病临床特点的进一步区分，同时对其进行不同的医疗干预，大致分为两类不同的结局：一类患者在急性期恢复后，长期处于稳定状态，卒中事件的复发风险低，呈现良性结局；另一类更大比例的人群则处于不稳定状态，在一段时间内复发成为严重的卒中，这部分人群的疾病情况称为高危非致残性缺血性脑血管事件（high risk NICE，HR-NICE）。

HR-NICE是指存在下列情况之一者：①急性期（24 h内）；②合并多种危险因素；③一般风险评估评分，如短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）早期卒中风险预测工具（ABCD2）、卒中预后评测工具Ⅱ（Stroke Prognosis Instrument Ⅱ，SPI-Ⅱ）、Essen卒中风险评分量表（Essen Stroke Risk Score，ESRS）、90 d复发性风险评分量表（90-day Recurrence Risk Estimator，RRE-90 Score）预示复发高风险；④合并中度以上颅内动脉狭窄；⑤影像学符合栓塞机制；⑥血液分子标志物升高，如脂蛋白磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、可溶性CD40配体（soluble CD40 ligand，sCD40L）、超敏C反应蛋白（highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等[1]。

2 高危非致残性缺血性脑血管事件预测模型

国际上建立了很多基于不同人群的TIA和轻型卒中风险预测模型。非致残性缺血性脑血管病的风险预测模型较多，如SPI-Ⅰ、SPI-Ⅱ、ESRS、California风险评分以及ABCD评分系统[2-8]。以ABCD2评分为代表的ABCD评分系统应用最为广泛[4]。

2.1 California风险评分 2000年，一项对1707例TIA患者进行的随访研究显示180例患者在90 d内出现了卒中复发事件。研究者利用这180例TIA患者资料，通过回归分析筛选独立危险因素，建立了California评分，即年龄＞60岁、糖尿病、症状持续时间＞10 min、有肢体无力症状、有言语功能障碍。该评分最高为5分，用于预测TIA患者90 d复发风险[2]。

2.2 SPI-Ⅰ和SPI-Ⅱ风险评分 1991年，Walter N. Kernan等[5]建立了SPI-Ⅰ评分并对142例TIA和轻型卒中患者进行评分和随访，预测发病后2年内卒中和死亡风险。该评分内容包括：年龄＞65岁（3分）、糖尿病（3分）、血压＞180/100 mmHg（2分）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（1分）、首发事件为卒中或TIA（2分）。SPI-Ⅰ评分最高为11分。在模型队列和验证队列中低危组（0～2分）、中危组（3～6分）、高危组（7～11分）结局事件的发生率分别为3%、27%、48%和10%、21%、59%。

随后，在SPI-Ⅰ评分的基础上，加入了既往卒中史（3分）和充血性心力衰竭（3分）两个变量，建立了SPI-Ⅱ评分，最高为15分，用于评估2年内卒中或死亡联合时间发生率[7]。

2.3 Essen卒中风险评分 ESRS根据高危缺血事件患者中氯吡格雷与阿司匹林比较研究（Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events，CAPRIE）数据库开发，是目前少数基于缺血性卒中人群判断卒中复发风险的预测工具之一[9]。ESRS包括：65-75岁、＞75岁、高血压、糖尿病、既往心肌梗死、其他心血管疾病、周围动脉疾病、吸烟、既往TIA或缺血性卒中史，其中除＞75岁为2分外，其余均为1分，最高分为9分。按照总分分为低危组（0-2分）和高危组（≥3分）。目前，该评分也应用于TIA和轻型卒中患者复发风险的预测。

2.4 ABCD评分系统 California风险评分、SPI-Ⅰ、SPI-Ⅱ及ESRS评分均预测长期预后，而TIA卒中复发多发生于短期内，因此Rothwell等[2]创建了预测TIA发生后7 d内卒中发生风险的ABCD评分，而在此基础上又出现了ABCD2、ABCD2-磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、ABCD2-Ⅰ、ABCD3等评分[8，10-12]。

2.4.1 ABCD评分 2005年P M Rothwell等[3]基于牛津郡社区卒中（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）队列研究创建了预测TIA发生后7 d内卒中发生风险的ABCD评分，包括年龄≥60岁（1分）；血压：收缩压＞140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg（1分）；临床表现：单侧肢体无力（2分）、不伴肢体无力的言语障碍（1分）、其他症状（0分）；症状持续＞60 min（2分）、10～59 min（1分）、＜10 min（0分），总分为6分。在相似的人群-牛津血管研究（Oxford Vascular Study，OXVAS）中验证了其有效性，发现ABCD＞5分的TIA患者7 d内卒中复发率为0.4%，其中5分的患者复发率为12.1%，6分为31.4%，提示TIA患者ABCD评分值越高，7 d内进展为卒中的风险就越高。Rothwell等建议，ABCD评分≤4分者一般不需要住院观察，而6分的患者处于疾病急性阶段，需要住院观察治疗。

2.4.2 ABCD2评分 2007年，S Claiborne Johnston等[4]结合California风险评分和ABCD评分提出了ABCD2评分，用于预测TIA后2 d内卒中的发生风险。与ABCD评分相比，ABCD2评分增加了糖尿病（1分）这一危险因素，总分为7分。在4组队列人群（共计2893例TIA患者）中应用ABCD2评分预测2 d、7 d、30 d和90 d卒中风险，结果显示高危组（6～7分）、中危组（4～5分）和低危组（0～3分）患者在TIA后2 d内发生卒中的风险分别为8.1%、4.1%和1.0%，说明ABCD2评分可用于预测TIA患者早期卒中风险。但ABCD2对轻型卒中患者早期复发风险评估效果有限，此结果是基于OXVAS研究，评估ABCD2等评分系统对轻型卒中（NIHSS≤5）患者7 d及90 d复发风险预测价值，结果表明ABCD2的预测价值为中等水平。

2.4.3 ABCD2-MRI和ABCD2-Ⅰ评分 随着影像学技术的快速发展，计算机断层扫描（computed tomography，CT）及MRI已经成为脑血管病临床诊断及预后评估的重要依据，将影像学指标与ABCD评分系统结合起来可以提高预测水平。

2008年，研究者结合ABCD2评分及影像学指标建立了ABCD2-MRI评分[10]。该评分在ABCD2评分的基础上加入了颅内动脉狭窄和弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）出现高信号两个危险因素，各赋值1分。对180例TIA或轻型卒中患者行头部MRI检查（发病后24 h内的图像）并评分，结果显示有11.1%的患者在发病后90 d内出现卒中复发事件，其中高危组（7～9分）、中危组（5～6分）和低危组（0～4分）患者的90 d卒中复发率分别为32.1%、5.4%和0，同时90 d内的功能障碍发生率分别为22.9%、7.5%和7.7%，而ABCD2评分不能预测NICE患者90 d内的功能障碍发生率。因此，在有效的时间窗内结合临床和MRI信息能够更精确地预测TIA或轻型卒中发生后的复发性卒中的风险。

2010年，Matthew F Giles等[11]建立了ABCD2-Ⅰ评分，该评分在ABCD2评分的基础上加入了DWI出现高信号，赋值3分，并对4574例TIA患者进行卒中风险预测，结果表明较ABCD2，ABCD2-Ⅰ评分提高了对TIA患者发病后7 d和90 d内卒中风险的预测能力。

2.4.4 ABCD3和ABCD3-Ⅰ评分 2010年，Áine Merwick等[8]对ABCD2评分进行修改后提出了ABCD3评分。ABCD3评分在原有ABCD2评分基础上增加了发病前7 d内对TIA进行过治疗和至少出现过1次TIA两个因素，总分0～9分。研究者发现，ABCD3评分和ABCD2评分对于TIA发生后7 d和90 d卒中复发风险的预测价值接近，由于尚未进行效度检验，尚不能推广使用。

同时，在ABCD3评分的基础上加入了同侧颈动脉狭窄和DWI异常高信号两项指标，建立了ABCD3-Ⅰ评分[8]，并对886例TIA患者进行卒中风险预测，结果表明ABCD3-Ⅰ评分较ABCD2评分提高了预测准确性。

2.4.5 ABCDE+评分 近期有研究者在ABCD2评分的基础上加入了病因分型及影像学等两个因素，从而建立了ABCDE+评分，这是首次在ABCD评分系统中加入病因分型因素[13]。在248例TIA模型中，ABCDE+评分与ABCD2评分相比，曲线下面积有所提高（P=0.04）。但此评分尚未被广泛接受。

众多风险模型中，ABCD评分系统应用最为广泛。其中ABCD2评分能很好地预测TIA患者短期卒中的风险，应用最为广泛，预测价值得到验证，已被我国的专家共识所推荐。ABCD2-Ⅰ、ABCD2-DWI以及ABCDE+评分均少有在中国人群中进行验证。ABCD3和ABCD3-Ⅰ评分应用较少，有研究表明，ABCD3和ABCD3-Ⅰ是在ABCD2评分基础上增加TIA发作频率与影像学检查，能更有效地评估TIA患者的早期卒中风险，说明ABCD3和ABCD3-Ⅰ显著提高对卒中的预测能力，ABCD3-Ⅰ在中国人群中的预测价值高于ABCD2评分[13]。

2.5 轻型卒中危险评分 对轻型卒中的复发危险评估，传统的卒中/TIA危险评分如ABCD2和ESSEN等的预测效度不佳，一些研究显示计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）对预测卒中复发有帮助，尚需开发专门用于轻型卒中的复发预测量表。

Shoichiro Sato等[14]在1313例轻型（小）卒中队列中建立了预后不良的风险预测模型，经过多元回归分析后得出，女性、年龄≥72岁、颅内/外动脉闭塞、腿部无力、忽视等因素与90 d预后不良相关。其中预后不良定义为改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分3～6分（依赖或死亡），并在单中心879例患者中进行了验证。

研究者探讨了奥地利卒中单元登记研究（The Austrian Stroke Unit Registry）中TIA和轻型（小）卒中患者早期神经功能恶化[美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分进展≥2分]的相关影响因素，多元回归分析显示高血压、糖尿病、心脏失代偿、急性感染以及卒中病因与早期神经功能恶化相关[15]。有研究纳入510例TIA和轻型（小）卒中患者并建立了既往卒中严重程度评分系统（Historical Stroke Severity Score，HSSS）[16]。国内，王拥军教授等基于氯吡格雷在急性非致残性脑血管病高危患者中的应用（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）中5170例TIA和轻型（小）卒中患者数据建立了CHANCE危险评分系统。该评分包含糖尿病、高血压、年龄≥60岁、NIHSS评分、没有使用双联抗血小板治疗及早期入院等指标，分值为0～9分。该评分系统对TIA和轻型（小）卒中90 d复发也有一定的预测价值。

但是上述预测模型并未在大样本人群中进行验证，也未得到普遍推广。

3 影像标记物预测HR-NICE的复发风险

合并多重危险因素可以预示NICE患者卒中临床预后[17-18]，包括高血压、糖尿病、心房颤动、冠状动脉粥样硬化性心脏病病史等，使用这些危险因素可以建立患者复发风险预测模型。此外，出现新发缺血性卒中[8，11]、CTA和MRA检查显示颅内外动脉狭窄或闭塞均提示患者卒中复发风险高[19-20]。在针对ABCD2-Ⅰ和ABCD3评分模型的研究中，结果显示存在新发缺血性卒中的患者卒中复发风险高。该研究对4574例TIA患者进行分析，发现在3206例行DWI检查的患者中有884例患者有急性脑梗死存在，并且复发风险较无新发脑梗死的患者高[11]。2008年一项对510例反复发生TIA或轻型卒中的患者进行CT、CTA或MRI检查的研究，并对其90 d内的卒中复发事件进行随访，其中有36例患者卒中复发[10]。有研究者对中国1089例缺血性卒中患者进行随访研究，其中608例患者存在颅内动脉狭窄（intracranial arterial stenosis，ICAS），其90 d内卒中复发风险为12.5%，是不伴狭窄患者的2.3倍，提示ICAS可预测NICE患者的卒中复发[20]。随着医疗技术的进步和经济的发展，越来越多的患者在缺血性卒中发生后能够完善影像学检查，影像标记物亦受研究者和临床工作者关注，在未来的研究中将会发现更多的能够预测卒中复发的影像标记物。

4 分子标记物预测HR-NICE的复发风险

近些年研究者发现一些分子标记物可以预测卒中复发风险，有研究者针对HRNICE人群进行进一步研究，发现分子标记物与卒中复发有相关性[21-26]。超敏C反应蛋白（hypersensitive C reactive protein，hsCRP）是常见的炎症因子，龚浠平等[21]对中国缺血性卒中、TIA患者进行白细胞计数、同型半胱氨酸、hsCRP水平和大脑中动脉狭窄、1年mRS评分相关性的分析，结果发现hsCRP是NICE患者1年不良神经功能预后的独立危险因素。sCD40L和大动脉粥样硬化发生发展、斑块内炎症及斑块不稳定相关，近期CHANCE研究的亚组分析表明，轻型卒中或高危TIA患者（ABCD2评分≥4）、基线sCD40L水平是90 d内卒中复发的独立危险因素[22]。脂蛋白磷脂酶A2活性（lipoprotein associated phospholipase A2 activity，Lp-PLA2-A）和脂代谢相关，同样是来自于CHANCE研究的亚组分析显示轻型卒中或高危TIA患者基线Lp-PLA2-A与90 d内卒中复发、新发血管事件风险明显相关[23]。近来一项研究对发病48 h内的TIA患者检测抗磷脂抗体水平，包括抗心磷脂、β2-糖蛋白-Ⅰ、抗磷脂丝氨酸/凝血酶原（antiphosphatidylserine/prothrombin，aPS/PT）、β2-糖蛋白-Ⅰ4/5和β2-糖蛋白-Ⅰ1，结果发现抗磷脂丝氨酸/凝血酶原IgG抗体是TIA患者90 d内卒中或死亡的独立危险因素[24]。最近发表的一项研究中，研究者对轻型卒中/TIA患者全因死亡相关的蛋白标记物进行筛查，在所检测的15种蛋白中发现，N-端B型钠尿肽前体是全因死亡的独立预测因子，对血管性死亡预测价值最高，而心型脂肪酸结合蛋白和肿瘤性死亡相关性最高[25]。2015年CHANCE研究亚组分析发现了首个可预测HR-NICE患者使用CHANCE方案后治疗效果的生物标记物——血清糖化白蛋白（glycated albumin，GA）。GA水平正常时，双抗治疗获益可额外增加28%，结合CHANCE方案的使用，GA正常的患者预后将优于GA异常的患者[26]。GA水平对于抗血小板治疗具有重要的临床意义和卫生经济学价值。

HR-NICE患者的分子标记物对卒中复发具有一定的预测价值，并且将会成为今后的一大研究热点。

综上所述，目前可以通过临床标记物、影像标记物以及分子标记物对非致残性缺血性脑血管病患者进行预测评估，进而对存在高危复发风险的患者进行早期干预及强化治疗，降低卒中复发风险，从而降低致残率，减轻家庭、国家的经济负担。

[1]中国卒中学会. 高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南[J]. 中国卒中杂志，2016，6（6）：481-491

[2]JOHNSTON S C，GRESS D R，BROWNER W S，et al. Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA[J]. Jama，2000，284（22）：2901-2906.

[3]ROTHWELL P M，GILES M F，FLPSSMANN E，et al. A simple score（ABCD）to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack[J]. Lancet，2005，366（9479）：29-36.

[4]JOHNSTON S C，ROTHWELL P M，NGUYENHUYNH M N，et al. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischaemic attack[J]. Lancet，2007，369（9558）：283-292.

[5]KERNAN W N，HORWITZ R I，BRASS L M，et al.A prognostic system for transient ischemia or minor stroke[J]. Ann Intern Med，1991，114（7）：552-557.

[6]CAPRIE steering committee. A randomised，blinded，trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events（CAPRIE）[J]. Lancet，1996，348（9038）：1329-1339.

[7]KERNAN W N，VISCOLI C M，BRASS L M，et al. The stroke prognosis instrument II（SPI-II）：A clinical prediction instrument for patients with transient ischemia and nondisabling ischemic stroke[J]. Stroke，2000，31（2）：456-462.

[8]MERWICK A，ALBERS G W，AMARENCO P，et al. Addition of brain and carotid imaging to the ABCD2score to identify patients at early risk of stroke after transient ischaemic attack：A multicentre observational study[J]. Lancet Neurol，2010，9（11）：1060-1069.

[9]DIENER H C，RINGLEB P A，SAVI P. Clopidogrel for the secondary prevention of stroke[J]. Expert Opin Pharmacother，2005，6（5）：755-764.

[10]COUTTS S B，ELIASZIW M，HILL M D，et al. An improved scoring system for identifying patients at high early risk of stroke and functional impairment after an acute transient ischemic attack or minor stroke[J]. Int J Stroke，2008，3（1）：3-10.

[11]GILES M F，ALBERS G W，AMARENCO P，et al. Addition of brain infarction to the ABCD2Score（ABCD2I）：A collaborative analysis of unpublished data on 4574 patients[J]. Stroke，2010，41（9）：1907-1913.

[12]SONG R R，YU X F，YERFAN J，et al. Cerebral lesions of DWI hyperintensity in patients with subacute stroke assessed by intravoxel incoherent motion technique[J]. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2015，44（6）：632-637，644.

[13]SONG B，FANG H，ZHAO L，et al. Validation of the ABCD3-I score to predict stroke risk after transient ischemic attack[J]. Stroke，2013，44（5）：1244-1248.

[14]SATO S，UEHARA T，OHARA T，et al. Factors associated with unfavorable outcome in minor ischemic stroke[J]. Neurology，2014，83（2）：174-181.

[15]FERRARI J，KNOFLACH M，KIECHL S，et al.Early clinical worsening in patients with TIA or minor stroke：the Austrian Stroke Unit Registry[J].Neurology，2010，74（2）：136-141.

[16]CAMDEN M C，HILL M D，DEMCHUK A M，et al. Historic Stroke Motor Severity Score Predicts Progression in TIA/Minor Stroke[J]. Can J Neurol Sci，2014，41（1）：19-23.

[17]WU L，WANG A，WANG X，et al. Factors for short-term outcomes in patients with a minor stroke：results from China National Stroke Registry[J/OL].BMC Neurol，2015，15：253. https：//doi.org/10.1186/s12883-015-0505-z.

[18]ZHANG C，ZHAO X，WANG C，et al. Prediction factors of recurrent ischemic events in one year after minor stroke[J/OL]. PloS One，2015，10（3）：e0120105. https：//doi.org/10.1371/journal.pone.0120105.

[19]HORTON M，MODI J，PATEL SK，et al.Refinement of imaging predictors of recurrent events following transient ischemic attack and minor stroke[J/OL]. PloS One，2013，8（6）：e65752. https：//doi.org/10.1371/journal.pone.0065752.

[20]LIU L，WONG KS，LENG X，et al. Dual antiplatelet therapy in stroke and ICAS：Subgroup analysis of CHANCE[J]. Neurology，2015，85（13）：1154-1162.

[21]GONG X，ZOU X，LIU L，et al. Prognostic value of inflammatory mediators in 1-year outcome of acute ischemic stroke with middle cerebral artery stenosis[J/OL]. Mediators Inflamm，2013，2013：850714. https：//doi.org/10.1155/2013/850714.

[22]LI J，WANG Y，LIN J，et al. Soluble CD40L Is a Useful Marker to Predict Future Strokes in Patients With Minor Stroke and Transient Ischemic Attack[J].Stroke，2015，46（7）：1990-1992.

[23]LIN J，ZHENG H，CUCCHIARA B L，et al.Association of Lp-PLA2-A and early recurrence of vascular events after tia and minor stroke[J].Neurology，2015，85（18）：1585-1591.

[24]MULLEN M T，MESSE S R，KASNER S E，et al.Anti-Phosphatidylserine-Prothrombin Antibodies are Associated with Outcome in a TIA Cohort[J/OL].Front Neurol，2012，3：137. https：//doi.org/10.3389/fneur.2012.00137.

[25]GREISENEGGER S，SEGAL H C，BURGESS A I，et al. Biomarkers and mortality after transient ischemic attack and minor ischemic stroke：Population-based study[J]. Stroke，2015，46（3）：659-666.

[26]LI J，WANG Y，WANG D，et al. Glycated albumin predicts the effect of dual and single antiplatelet therapy on recurrent stroke[J]. Neurology，2015，84（13）：1330-1336.