动脉粥样硬化性心血管疾病抗氧化应激治疗的新启示

曾彦

氧化应激是动脉粥样硬化干预的关键靶点，对动脉粥样硬化的发展起着重要的作用[1]，也是抗动脉粥样硬化治疗重要的组成部分。进一步完善动脉粥样硬化治疗方案[2-3]研究显示，当体内氧化与抗氧化作用失衡、倾向于氧化时，会导致氧化应激产物氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）增加，而ox-LDL可促进动脉粥样硬化斑块的发生、发展及炎症介质的释放，导致动脉粥样硬化斑块纤维帽变薄、破裂[4]。目前研究已初步明确氧化应激与机体细胞免疫功能相互影响的分子机制，其中，核转录因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信号通路是联系这两个系统的重要途径[5]。本文对天然和合成抗氧化剂对动脉粥样硬化进展和治疗方面的研究进行综述。

1 抗氧化剂

抗氧化剂是一类能帮助捕获并中和自由基，进而祛除自由基对人体损害的物质。根据来源，抗氧化剂可分为天然抗氧化剂（如维生素C、维生素E、β胡萝卜素等）和合成抗氧化应激药物（如普罗布考）。

1.1 天然抗氧化剂 体外研究显示，天然抗氧化剂可清除自由基，保护内皮细胞，抑制参与动脉粥样硬化的炎症因子[6-7]。然而，针对天然抗氧化剂应用的多个大型临床随机对照试验却宣告失败，如：心脏预后预防评估（Heart Outcome Prevention Evaluation，HOPE）[8]、一级预防研究（Primary Prevention Project，PPP）[9]、抗动脉粥样硬化研究（Cambridge Heart Anti-Oxidant Study，CHAOS）[10]等。这些研究均提示，天然抗氧化剂在临床研究中未能显示预期的抗氧化效果。

1.2 合成抗氧化应激药物 随着天然氧化剂在临床研究中的阴性结果，现在医学界普遍认为天然抗氧化剂并不是人体内有效的抗氧化剂[7]。相比之下，合成抗氧化剂（如普罗布考），经过人为优化设计，具有较强的抗氧化能力[11]。普罗布考于1977年在美国是作为调脂药物上市的，随后广泛应用于临床，但因降脂机制不明，于1995年由美国赫美罗制药公司（Hoechst Marion Roussel，HMR）主动退市。

近年来，随着对动脉粥样硬化机制研究的深入，发现普罗布考显示出良好的抗动脉粥样硬化作用，其机制与抗氧化、抗炎、稳定易损斑块、改善血管内皮功能、抑制内膜增生等密切相关[12-13]。从结构上看，普罗布考有14个亲脂性甲基且结构对称，具有很强的脂溶性，可有效穿越细胞膜，进入组织；另外，分子中含有2个抗氧化活性基团-酚羟基，不但抗氧化能力强，而且与自由基结合后可形成不可逆的联苯醌[14]。多项临床研究证实，普罗布考可稳定易损斑块，降低心脑血管二级预防事件发生率[15-17]。在最新的《药理学》中，已将抗氧化应激作为抗动脉粥样硬化药物的单独一类，普罗布考是抗氧化应激药物的唯一代表[18]。

2 普罗布考抗氧化应激的效果研究

2.1 降低血管再狭窄 1997年Yokoi等[19]在JACC上发表的普罗布考血管成形术狭窄试验（The Probucol Angioplasty Restenosis Trial，PART）结果显示，单独使用普罗布考可使心血管病患者经皮冠状动脉腔内血管成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）后血管再狭窄率降低60%。1998年，Josep Rodés等[20]在Circulation发表多维生素和普罗布考（Multi Vitamins and Probucol，MVP）研究，显示普罗布考治疗后可使直径＜3 mm的冠状动脉再狭窄率降低44%。2003年，Tardif等[21]的加拿大抗氧化再狭窄试验（Canadian Antioxidant Restenosis Trial，CART）显示，普罗布考能使冠状动脉粥样硬化性心脏病患者责任血管再狭窄率降至25%。同年，内膜增生抑制研究（Stent Intimal Hyperplasia Inhibition，ISHIN）[22]观察普罗布考与血管紧张素受体阻断剂（angiotensin receptor blocker，ARB）联用预防PCI术后冠状动脉再狭窄的作用，显示与单用ARB组相比，普罗布考和ARB联用可显著减小术后血管增生面积。

2.2 降低心脑血管事件 2002-2009年，动脉粥样硬化试验（Fukuoka Atherosclerosis Trial，FAST）等研究陆续发表，证实普罗布考可阻止动脉粥样硬化斑块的发生发展，稳定易损斑块，减少心脑血管事件。2002年Sawayama等[23]发表了FAST研究的结果。该研究将高胆固醇血症患者分为普罗布考组与普伐他汀组，结果显示使用普罗布考和普伐他汀后的患者颈动脉内膜厚度均显著下降13.9%（P＜0.05），但是普罗布考组的死亡率低于普伐他汀组，显示普罗布考可减少不良事件发生率13.6%，提高患者的生存率。

早在20世纪80年代，芬兰赫尔辛基大学Miettinen等[24]就开展了普罗布考多风险因素一级预防研究（Probucol in the Multifactorial Primary Prevention，PRO-MPP），初步显示普罗布有考降低心脑血管病患者血管事件的效应。2008年王劲松等[25]重新解读PRO-MPP研究，分析显示伴有心脑血管高危因素患者加用普罗布考治疗5年后，缺血性血管事件发生率减少81%。

国内邹春颖等[26]观察PAS（普罗布考、阿司匹林、他汀）联合疗法对脑梗死预后的影响。将550例动脉粥样硬化性脑梗死患者随机分至A组（阿司匹林或氯吡格雷），AS组（阿司匹林+阿托伐他汀）和PAS组（普罗布考+阿司匹林+阿托伐他汀），随访3个月和12个月。结果显示PAS组病死率、脑梗死复发率均较A组和AS组明显降低。李晓军等[27]观察普罗布考对120例颈动脉粥样硬化斑块患者易损斑块及心脑血管事件再发的作用，入选患者随机分为常规治疗组和常规治疗加普罗布考组，每组60例。治疗6个月后，与常规治疗组比较，加用普罗布考组的心脑血管病事件再发率显著降低。治疗6个月至1年后，加用普罗布考组心脑血管病事件（包括急性脑梗死、脑出血、短暂性脑缺血发作、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛）发生9例，常规治疗组18例（P=0.031），提示普罗布考可以降低心脑血管疾病事件。

2008年，Yamashita等[28]的普罗布考对血管事件影响的研究（Probucol Observational Study Illuminating Therapeutic Impact on Vascular Events，POSITIVE），探讨普罗布考长期治疗（20年）对高危人群大血管事件风险的二级预防作用，研究纳入家族性高胆固醇血症患者400例，随访20年结果显示，加用普罗布考可显著降低高危人群大血管事件再发率87%（P＜0.001）。而在令人瞩目的2012年普罗布考长期改善完全血运重建（＞10年）研究[29]结果显示，加用普罗布考能降低经皮冠状动脉完全血运重建动脉粥样硬化患者全因死亡达55%；同时，显著降低年龄≥60岁和＜60岁亚组，糖尿病和非糖尿病亚组、陈旧性心肌梗死和非陈旧性心肌梗死亚组的全因死亡风险，证实使用普罗布考可降低动脉粥样硬化性心脑血管疾病患者的死亡风险。

抗氧化应激治疗，从源头上延缓或阻断动脉粥样硬化的形成和进展，是对动脉粥样硬化治疗方案的完善[30]。目前，氧化应激的生物标志物ox-LDL对由动脉粥样硬化引起的相关疾病的预测作用也越来越受到重视[31-32]，虽然临床试验已经证明使用抗氧化剂可以使高风险患者获益，但是仍需要更多证据明确修饰的ox-LDL在动脉粥样硬化进展过程中的不同参与作用[33]。随着研究的深入，抗氧化应激这一新的关键靶点，会越来越受到关注。

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