卒中后癫痫研究进展

孙立超，朱战鹏，林卫红

卒中是神经系统常见疾病，随着我国老龄化社会的到来，卒中发病率的升高，卒中后癫痫在临床上呈上升趋势，目前已成为老年人癫痫最常见病因之一。

1 定义

卒中后癫痫（post-stroke epilepsy，PSE）指卒中前无癫痫病史，卒中后发生的癫痫，并排除脑部其他病变，脑电图检查与病变部位具有一致性。对于PSE，应明确两个概念，卒中后癫痫发作（post-stroke seizure）及PSE。一般来讲，卒中后癫痫发作是指在卒中急性期出现的发作，随着原发病好转，癫痫发作也消失，不需要长期抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）治疗；而PSE是指卒中急性期过后一直存在癫痫发作，需要应用AEDs长期治疗。根据首次癫痫发作在卒中后出现的时间点，卒中后癫痫发作分为早发性癫痫发作（early-onset seizures，ES）及迟发性癫痫发作（late-onset seizures，LS）。由于二者的发病机制、治疗及预后均有不同，因此对其时间界定十分重要，但一直以来存在诸多争议，从卒中发病后24 h至1个月不等，如24 h、48 h、1周、2周、1个月。目前研究多采用2周的时间标准定义ES及LS[1]。因此早发性癫痫发作是指卒中后2周内至少两次非诱发性癫痫发作，迟发性癫痫发作是指卒中后2周以后至少两次非诱发性癫痫发作。绝大部分ES随着原发病的缓解和病程的进展会自动缓解，属急性癫痫发作，不能诊断癫痫；而LS则绝大多数会反复发作，常需要AEDs的长期干预，可以诊断为癫痫。根据2014年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）新的癫痫定义，可认定为PSE[2]。

2 流行病学

PSE发病率报道差异巨大。2014年中华医学会神经病学分会发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》指出：缺血性卒中后癫痫的早期发生率为2%～33%，晚期发生率为3%～67%[3]。Arntz等[4]报道早发性癫痫发作发病率为3.6%，迟发性癫痫发作发病率为7.7%。Conrad等[5]报道早发性癫痫发作发病率为5.5%，迟发性癫痫发作发病率为6.2%。发病率不一致的原因可能为不同的试验设计、样本量、随访时间、研究人群及纳入标准等。PSE诊断多依靠临床症状，卒中患者由于失语、意识或认知障碍等原因不能描述未被他人所观察到的癫痫发作。此外少数局灶性发作症状轻微，易被医生忽略，因此PSE的发病率可能高于上述数据。相对于成人，儿童PSE研究文献较少。儿童卒中发病率远低于成人，但儿童一旦发生卒中，癫痫发病率远高于成人。据报道儿童卒中后24 h内癫痫发病率为成人18倍[6]。一项针对波兰儿童的PSE研究表明，患儿年龄、局部脑动脉病变（focal cerebral arteriopathy，FCA）、梗死病灶数目均为儿童PSE高危因素[7]。

3 发病机制

早发性PSE多是由于脑水肿、电解质酸碱平衡紊乱、脑缺血后兴奋性递质释放所致。Awada等[8]的一份计算机断层扫描（computed tomography，CT）研究报告称，部分PSE患者在皮质梗死的区域发现散在“岛样组织”，即头部CT表现在皮质梗死低密度的背景下可见密度正常的散在点状皮质。出现“岛样组织”的皮质梗死患者PSE的发病率是无岛样组织的5.5倍。作者认为其可能机制为“岛样组织”的脑血流量（cerebral blood flow，CBF）下降，但并没有达到威胁神经元存活的程度，相对缺血的神经元发生癫痫样放电。一项PSE的正电子放射断层摄影术（positron emission tomography，PET）研究表明，部分损伤的皮质CBF下降，代谢率下降，但氧摄取分数（oxygen extraction fraction，OEF）并没有改变[9]。最近一项研究在分子水平上验证这些微小病变是否为癫痫病灶，现已证实丝裂原活化蛋白激酶/环腺苷酸反应元件结合蛋白（mitogen activated protein kinase/cAMP response element binding protein，MAPK/CREB）信号转导通路为新皮层Ⅰ～Ⅲ层神经元放电的生物学标志，作者研究微小病变与MAPK/CREB通路的空间位置关系，结果表明放电的皮质在微小病变的周边强烈表达该信号通路[10]。目前研究认为血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的通透性增高使大脑更易发生癫痫发作。Gilad等[11]进行的一项前瞻性研究选取28例38～90岁的PSE患者，在癫痫发作后72 h内行单光子发射计算机断层显像（single photon emission computed tomography，SPECT），结果表明86%的患者卒中病灶区域BBB受损，对照组为卒中但无癫痫患者，29%的患者BBB受损。并非所有存在BBB损伤的卒中患者均发生癫痫，其原因不详，提示多种机制共同促进PSE的发生。

离子通道结构功能改变将导致神经元电活动异常，进而诱发同步放电而产生癫痫，钾、钠、氯、钙通道均参与癫痫发病机制。最近一项研究发现大鼠脑缺血性PSE模型A型钾离子通道亚单位Kv4.2在海马及皮层的表达较无癫痫发作的对照组明显减少，提示钾离子通道参与PSE的发病机制[12]。

也有研究发现卒中病灶周围皮质神经递质发生改变。神经肽Y广泛存在于大脑皮质、丘脑、脑干、海马等，尤其海马含量最高，具有抗癫痫作用。Kharlamov等[13]进行的一项研究表明神经肽Y在PSE动物模型中表达增多，是机体抗癫痫的保护性作用。另一项研究发现光化学脑梗死动物模型中GABAA受体α1、β1与γ2S亚单位减少与梗死后癫痫发作密切相关[14]。

遗传因素也是PSE的重要病因，目前已发现许多癫痫致病基因。Zhang等[15]的一项研究表明CD40-1C/T基因多态性与PSE密切相关。CD40属于肿瘤坏死因子超家族，当其被激活时会上调促炎基因，目前在心血管疾病方面研究广泛。CD40-1C/T基因多态性促进PSE发生的可能机制为卒中发生后激活CD40介导的神经元炎症反应进而产生癫痫。另一项病例对照研究发现rs671基因多态性与PSE易感性相关[16]。rs671为编码乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）第12外显子点突变，由G突变成A，因此ALDH2 rs671存在GG（野生型）、GA（突变杂合型）和AA（突变纯合型）3种基因型，等位基因A与PSE相关。ALDH2是机体线粒体内的醛类氧化酶，参与对机体有害醛类物质的转化。当编码ALDH2基因突变时其活性下降，产生氧化应激反应，同时生成自由基，使神经元兴奋性增强而诱发癫痫。

4 临床特点

4.1 卒中后癫痫发作类型 卒中后癫痫发作类型包括局灶性发作（意识清楚或意识受损）伴或不伴全面性强直阵挛发作、全面性发作、癫痫持续状态等，其中局灶性发作最为常见。值得注意的是，卒中已经成为老年人癫痫持续状态最常见病因，卒中后癫痫持续状态发病率约1.5%[17]。痉挛性癫痫持续状态，多发生在卒中后第一天及卒中症状较重的即美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分高的患者，提示预后较差。然而卒中后非痉挛性癫痫持续状态（nonconvulsive status epilepticus，NCSE）临床症状差异巨大，从无症状至昏迷，因此易漏诊及误诊。为早期干预卒中后NCSE，卒中早期行长程视频脑电图监测十分必要。

4.2 卒中类型、部位 各种类型卒中均能发生PSE，如各种原因的脑梗死（血管内血栓形成和心源性血栓栓塞、腔隙性脑梗死）、脑出血和蛛网膜下腔出血、脑静脉及静脉窦血栓等。但各型卒中所致PSE的发病率各家报道不同。一项3310例卒中患者的研究结果显示，平均随访3.8年，6.4%的患者发展为PSE，完全性前循环梗死为28.7%，蛛网膜下腔出血为21.7%，脑出血为18.2%，不完全性前循环梗死为13.4%、腔隙性梗死为6.4%，后循环梗死为4.8%[18]。Hundozi等[19]进行的一项研究表明缺血性及出血性卒中早发性癫痫发作发病率差异无显著性，同时指出患者年龄＜65岁、入院时血压低或者正常为早发性癫痫发作的高危因素。最近一项Meta分析表明出血性卒中与缺血性卒中迟发性癫痫发作发病率差异无显著性[20]。临床工作中以癫痫为首发症状的脑静脉及静脉窦血栓形成十分常见，约1/3患者存在局灶性或者全面性癫痫发作。一项葡萄牙的研究包括91例脑静脉及静脉窦血栓患者，平均随访1年，结果显示34%患者发生PSE，且PSE更易发生在有运动或感觉障碍及影像学存在实质性病变的患者[21]。

目前研究表明卒中后皮质损伤是PSE发生的最重要危险因素，皮质下卒中与癫痫的相关性较累及皮质的卒中与癫痫的相关性明显减少[22]。

5 治疗

虽然卒中后有癫痫发作的风险，但不推荐预防性应用AEDs[3]。早发性PSE发生会进一步加重卒中病情，多采用综合治疗，应积极治疗原发病及其并发症，因早发性PSE多合并缺氧、糖代谢紊乱、电解质-酸碱平衡紊乱，应积极纠正。若这些因素消除后无癫痫发作，可暂时不用AEDs，孤立发作一次或急性期癫痫发作控制后，不建议长期使用AEDs，多推荐在第二次癫痫发作及癫痫持续状态后应用。

对于迟发性癫痫发作的患者，推荐积极正规抗癫痫治疗。由于PSE多发生于老年人，常合并冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、糖尿病等基础疾病，且对药物副作用耐受力差，选择AEDs时应充分考虑药物之间相互作用及副作用。如细胞色素P450的诱导剂卡马西平及苯妥英钠可增加心脑血管疾病的危险性。PSE多采用单药治疗，预后良好，部分患者若效果欠佳则考虑联合用药。

目前国内尚缺乏大规模PSE流行病学数据，因此需要我国相关学者努力加强PSE研究，以期待国人PSE大数据来指导发病机制的研究及防治工作，并结合实际病情为PSE患者提供个体化、精准治疗方案。

1 Silverman IE，Restrepo L，Mathews GC. Post-stroke seizures[J]. Arch Neurol，2002，59：195-201.

2 Fisher RS，Acevedo C，Arzimanoglou A，et a1.ILAE official report：a practical clinical definition of epilepsy[J]. Epilepsia，2014，55：475-482.

3 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J]. 中华神经科杂志，2015，48：246-257.

4 Arntz RM，Rutten-Jacobs LC，Maaijwee NA，et al. Post-stroke epilepsy is associated with a high mortality after a stroke at young age：follow-up of transient ischemic attack and stroke patients and unelucidated risk factor evaluation study[J]. Stroke，2015，46：2309-2311.

5 Conrad J，Pawlowski M，Dogan M，et al. Seizures after cerebrovascular events：risk factors and clinical features[J]. Seizure，2013，22：275-282.

6 Chadehumbe MA，Khatri P，Khoury JC，et al.Seizures are common in the acute setting of childhood stroke：a population-based study[J]. J Child Neurol，2009，24：9-12.

7 Kopyta I，Sarecka-Hujar B，Skrzypek M. Post-stroke epilepsy in Polish paediatric patients[J]. Dev Med Child Neurol，2015，57：821-828.

8 Awada A，Omojola MF，Obeid T. Late epileptic seizures after cerebral infarction[J]. Acta Neurol Scand，1999，99：265-268.

9 De Reuck JL. Stroke-related seizures and epilepsy[J].Neurol Neurochir Pol，2007，41：144-149.

10 Dachet F，Bagla S，Keren-Aviram G，et al. Predicting novel histopathological microlesions in human epileptic brain through transcriptional clustering[J].Brain，2015，138：356-370.

11 Gilad R，Lampl Y，Eilam A，et al. SPECT-DTPA as a tool for evaluating the blood–brain barrier in poststroke seizures[J]. J Neurol，2012，259：2041-2044.

12 Lei Z，Zhang H，Liang Y，et al. Reduced expression of IA channels is associated with postischemic seizures in hyperglycemic rats[J]. J Neurosci Res，2014，92：1775-1784.

13 Kharlamov EA，Kharlamov A，Kelly KM.Changes in neuropeptide Y protein expression following photothrombotic brain infarction and epileptogenesis[J]. Brain Res，2007，1127：151-162.

14 Liu J，Schmitt KL，Kharlamov EA，et al. Quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction of GABA(A) alpha1，beta1 and gamma2S subunits in epileptic rats following photothrombotic infarction of neocortex[J]. Epilepsy Res，2002，52：85-95.

15 Zhang B，Chen M，Yang H，et al. Evidence for involvement of the CD40/CD40L system in poststroke epilepsy[J]. Neurosci Lett，2014，567：6-10.

16 Yang H，Song Z，Yang GP，et al. The ALDH2 rs671 polymorphism affects post-stroke epilepsy susceptibility and plasma 4-HNE levels[J]. PloS One，2014，9：e109634.

17 De Reuck J，Van Maele G. Status epilepticus in stroke patients[J]. Eur Neurol，2009，62：171-175.

18 Graham NS，Crichton S，Koutroumanidis M，et al.Incidence and associations of Post-stroke epilepsy：the prospective South London Stroke Register[J]. Stroke，2013，44：605-611.

19 Hundozi Z，Shala A，Boshnjaku D，et al. Hypertension on admission is associated with a lower risk of early seizures after stroke[J]. Seizure，2016，36：40-43.

20 Zhang C，Wang X，Wang Y，et al. Risk factors for post-stroke seizures：a systematic review and metaanalysis[J]. Epilepsy Res，2014，108：1806-1816.

21 Ferro JM，Correia M，Rosas MJ，et al. Seizures in cerebral vein and dural sinus thrombosis[J].Cerebrovasc Dis，2003，15：78-83.

22 Misirli H，Ozge A，Somay G，et al. Seizure development after stroke[J]. Int J Clin Pract，2006，60：1536-1541.