经颅多普勒超声脑缺血溶栓分级与阿替普酶静脉溶栓治疗急性前循环不同大动脉闭塞性脑梗死预后相关性研究

车锋丽，陈胜云，杨中华，赵性泉，杜会山，魏建朝，孟繁花，张伟东

本研究通过比较急性前循环不同大动脉闭塞性脑梗死患者的临床资料及溶栓前后经颅多普勒超声监测的脑缺血溶栓分级（thrombolysis in brain ischemia，TIBI）情况，分析静脉溶栓后血管再通情况及患者3个月的临床预后，从而探讨闭塞血管血流变化与神经功能缺损及预后的相关性，进一步分析大动脉急性闭塞性患者是否可以直接选择急诊动脉介入治疗。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2013年7月-2016年5月期间收入首都医科大学附属北京潞河医院神经内科病区发病4.5 h内急性缺血性卒中患者，其中53例患者于急诊完成头颅CTA检查，46例确诊为急性前循环大动脉闭塞，对于符合静脉溶栓的患者给予阿替普酶静脉溶栓治疗并于溶栓前后行床旁TCD监测，于发病后24～36 h复查头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT），发病后90 d随访改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分。纳入标准：①诊断必须符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》标准[5]。②经头颅CTA检查确诊为急性前循环大动脉闭塞。③年龄18～80岁。④卒中发病时间4.5 h内并能完成静脉溶栓。⑤经患者或其家属同意静脉溶栓并签署知情同意书。⑥卒中前mRS≤2分。⑦患者及其家属配合TCD检查且颞窗透声良好。排除标准：①年龄＜18岁。②发病时间＞4.5 h。③经头颅CTA检查证实为非大动脉狭窄或闭塞者或者后循环大动脉病变。④卒中前mRS＞2分。⑤2013年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）指南推荐的静脉溶栓的排除标准[6]。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集患者一般人口学资料及基线资料。对符合静脉溶栓患者给予标准剂量（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg）的阿替普酶静脉溶栓，分别于静脉溶栓前及溶栓后24 h行床旁TCD检查，记录TIBI分级，于溶栓前、溶栓后1 h、24 h对患者进行美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分。3个月随访应用mRS评分评价患者预后。

1.2.2 治疗方法及床旁TCD操作方法 静脉溶栓rt-PA（规格：20和50 mg）购自德国Boehringer Ingelheim公司。药物剂量0.90 mg/kg（最大剂量90 mg），先以总剂量的10%进行静脉推注，并于1 min内注射完毕，其余90%药物输液泵持续静脉滴注1 h。溶栓治疗后24～36 h复查头部CT及行头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查，无出血患者给予阿司匹林100 mg（1次/天）长期服用。TCD检查：采用德国DWL公司生产的DB-1049型TCD，11-6082型手持探头，由具有临床经验的专业技师经颞窗对缺血侧颈内动脉或大脑中动脉全长进行检查。探头频率2 MHz，增益设定为38，取样容积11～14，血流方向朝向探头，正向频谱。

1.2.3 责任闭塞大血管判定及血管再通情况评价 前循环大动脉包括颈内动脉（internal carotid artery，ICA）、大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）、大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）。责任闭塞血管的判定原则如下：①根据CT或MRI所示梗死部位及血管状况，结合临床症状、体征判断责任闭塞血管；②非责任闭塞血管患者不纳入本研究；③如果为同侧的2个或2个以上相关血管闭塞，则责任血管判定为更近端的血管，如：若同侧ICA和MCA均未显影，则责任闭塞血管判定为ICA。按照Demchuk等[7]提出的TIBI分级标准，将大动脉病变远端残留的血流检测结果分为：0级，无血流信号，有噪音但无搏动波；1级，微弱信号，收缩期小波，舒张无血流；2级，低钝信号，血流上升减慢，频谱圆钝低平，舒张期正向血流，搏动指数（pulsatility index，PI）＜1.20；3级，低速信号，血流上升正常，舒张期正向血流，平均血流速度下降超过对侧30%；4级，狭窄信号，平均血流速度＞80 cm/s且超过对侧30%；5级，正常信号，与对侧比较平均血流速度差不超过30%，两侧频谱相似。依据TIBI分级评估的血管再通情况：血流改善：0～1级→2～3级，0～1级→4～5级；血流无变化：0～1级→0～1级，2～3级→2～3级，4～5级→4～5级；血流变差：2～3级→0～1级。

1.3 安全性及有效性结局评价 主要安全性结局评价指标为溶栓后24～36 h的症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）及溶栓后7 d、90 d患者死亡情况。SICH依据既往国际试验常用的3种定义进行评价：①欧洲卒中溶栓安全监测研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）标准[8]，定义为溶栓后24～36 h头颅影像提示2型血肿，且伴有NIHSS评分较基线NIHSS评分或基线至溶栓后24～36 h期间的最低NIHSS评分增加4分或以上，或出血导致患者死亡；2型颅内血肿定义为血肿体积超过梗死体积30%且有明显占位效应。②美国国立神经疾病与卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）标准[1]，定义为溶栓后头颅影像复查提示出血，且伴有神经功能症状或体征加重。③欧洲急性卒中协作研究Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ）标准[9]，定义为溶栓后头颅影像复查提示出血，且伴有NIHSS评分较基线NIHSS评分或基线至溶栓后24～36 h期间的最低NIHSS评分增加4分或以上。主要有效性结局评价指标为溶栓后90 d的mRS评分，90 d患者生活自理定义为mRS 0～2分，良好预后定义为mRS 0～1分[10-11]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据计算与分析。采用Mann-WhitneyU检验比较连续变量的中位数，对分类资料比较采用χ2检验或趋势χ2检验分析。不同组安全性及有效性结局比较的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）和校正的OR及其95%CI采用单变量和多变量Logistic回归分析，所有单变量分析中有显著性差异的变量被纳入多变量模型中计算校正的OR值。差异有显著性定义为双尾P＜0.05。

(2)提高钻研业务的能力。围绕财产行为税重点工作和最新改革立法内容，通过抓好综合、专业相结合的业务培训，及时更新干部业务知识，拓宽干部知识面。通过将理论与实践相结合的方式，不断提升干部发现问题、研究问题、解决问题的专业能力。

2 结果

2.1 一般资料 2013年7月-2016年5月，收入首都医科大学附属北京潞河医院神经内科病区确诊为急性大动脉闭塞性脑梗死患者53例，其中46例为急性前循环大动脉闭塞并完成了静脉溶栓和床旁TCD监测，46例患者溶栓前经由床旁TCD监测均显示TIBI血流分级为0，提示血管闭塞，与CTA检查具有一致性。大动脉闭塞分布情况如下：ICA 19例，MCA 27例。入组患者男30例，女16例；年龄34～79岁，平均（61.26±11.58）岁；入院时NIHSS评分9～18分，中位数14分；发病至溶栓治疗开始时间为90～271 min，平均（183±28）min；入院后首次TCD检查距发病时间80～242 min，平均（160±2）min；再次TCD检查时间为溶栓治疗后（24±2）h。

2.2 ICA闭塞组和MCA闭塞组溶栓后血管再通情况比较 溶栓前与溶栓后24 h TCD监测TIBI分级提示血管再通者，ICA闭塞组5.26%（1/19），MCA闭塞组55.56%（15/27）（表1）（图1）。

2.3 ICA闭塞组和MCA闭塞组基线特征比较两组基线特征比较，在既往卒中/短暂性脑缺血发作病史、基线NIHSS评分、卒中TOAST分型方面差异有显著性（表2）。

2.4 ICA闭塞组与MCA闭塞组溶栓后安全性及有效性结局比较 溶栓后90 d随访，ICA闭塞组获得生活自理（mRS 0～2分）6例，死亡9例，发生SICH为0例；MCA闭塞组获得生活自理17例，死亡3例，发生SICH 2例（图2）。对两组安全性及有效性结局进行多变量Logistic回归分析，结果显示：ICA闭塞组7 d死亡率及90 d死亡率均高于MCA闭塞组（P＜0.001），而90 d获得生活自理（P=0.006）及良好预后（P=0.033）比例均低于MCA闭塞组，两组发生SICH差异无显著性（P=0.862）（表3）。

表1 ICA闭塞组和MCA闭塞组静脉溶栓后TIBI分级情况

图1 ICA闭塞组和MCA闭塞组溶栓后TIBI分级情况

表2 ICA闭塞组与MCA闭塞组基线资料比较

3 讨论

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）治疗的关键在于尽早开通闭塞的血管，尽快恢复血流供应以挽救缺血半暗带。多项临床试验证实，静脉溶栓治疗可以改善AIS患者的临床预后，也可显著影响AIS患者的长期预后。但是，即使对于发病时间窗内的AIS患者积极给予rt-PA治疗，仍有30%～40%的患者遗留中至重度的残疾[12]。对于接受静脉rt-PA治疗的AIS患者，卒中的严重程度、症状性高血压、CT上的早期梗死征象、持续大动脉闭塞及接受溶栓的时间均为不良预后的独立危险因素[12]。一项Meta分析证实静脉溶栓的再通率为43%，而血管再通与患者3个月预后良好有关（OR4.43，95%CI3.32～5.91），与3个月死亡率下降也有关（OR0.24，95%CI0.16～0.35）[13]。2007年加拿大艾伯塔大学Saqqur等[3]研究发现动脉闭塞的部位可预测卒中患者对rt-PA治疗的效果，大脑中动脉远端闭塞者预后较好，颈内动脉末端闭塞及无血流信号者溶栓后血管再通率较低（13%～18%），预后较差。

目前，临床用于评价溶栓前血管情况的检查方法主要是急诊CTA、MRA、DSA及TCD等，但是CTA、MRA及DSA检查耗时，并未被专家推荐用于溶栓前常规检查。TCD是一项非创伤性技术，安全、便携，可以在床旁操作，在评价血管方面与CTA及DSA具有较高的一致性。Alexandrov等[14]1999年就将床旁TCD应用于AIS患者，发现适合溶栓的患者中69%存在动脉近端闭塞，而且与DSA相比TCD发现血管病变的整体准确性可达88%，灵敏度为87.5%，特异度为88.6%，阳性预测值（positive predictive value，PPV）为87.5%。目前，床旁TCD已经广泛应用于静脉溶栓的AIS患者。TCD可以监测溶栓前颅内动脉闭塞部位残留血流并实时监测溶栓前后血流的变化，用以评估血管的再通情况以及判断AIS患者的短期预后及长期预后。2001年Demchuk等[15]用TCD进行脑缺血溶栓分级，通过对溶栓前后TIBI的变化用以预测卒中患者的临床严重性、早期转归情况和死亡风险。之后，多项研究均采用此项标准。Saqqur等[16]进行的另一项多中心研究显示，溶栓前后TIBI分级能预测溶栓后的临床转归，完全再通预示着更好的临床预后（OR=5.2，P＜0.001），完全检测不到残留血流提示通过静脉溶栓获得再通以及恢复的机会最少。2013年一项急性缺血性卒中动脉内治疗的国际多中心研究通过实时验证评估动脉再通TCD标准（TIBI）的准确性，再次证实与DSA同步比较，TCD对完全开通评估的灵敏度为88%，特异度为89%，PPV为81%，阴性预测值（negative predictive value，NPV）为93%，总体准确性为89%[4]。总之，对于静脉溶栓前、中和后患者行实时床旁TCD监测，观察病变血管血流变化情况，可以判断患者的临床转归及长期预后。

本研究中纳入了急性前循环大动脉闭塞性脑梗死患者，其中ICA闭塞组19例，MCA闭塞组27例。从结果来看，MCA闭塞组静脉溶栓后血管再通较好，可达到50%以上，而ICA闭塞组静脉溶栓后仅有1例血管再通。通过两组间比较，MCA闭塞组溶栓后90 d的临床预后较好，死亡率也较低。而组间溶栓后SICH的发生率无显著性差异。De Silva等[17]经平面回波影像指导溶栓评估试验（Echo-planar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）研究结果显示，MCA闭塞组静脉溶栓后血管开通率为90%，获得良好预后的比例为67%，而ICA闭塞组血管开通率为38%，获得良好预后的比例是0。Bhatia等[18]研究显示MCA的M1段闭塞静脉溶栓的血管开通率为32.3%，而ICA闭塞开通率仅为4.4%。

本研究存在以下不足之处：单中心研究，样本量较少，对于MCA闭塞，并未进一步细化为是M1段还是M2段病变，由此得出的结果可能存在偏倚。但是本研究采用TCD的TIBI标准对患者行溶栓前后闭塞血管的血流实时监测，无创伤性，便于操作，并且可在床旁实时监测，期待以后大样本临床研究进一步证实。

图2 ICA闭塞组与MCA闭塞组溶栓后90 d mRS分布情况

表3 ICA闭塞组与MCA闭塞组安全性及有效性结局比较

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【点睛】

本研究显示阿替普酶静脉溶栓治疗大血管闭塞所致急性缺血性卒中，大脑中动脉闭塞患者血管开通率高于颈内动脉闭塞者；应用床旁经颅多普勒超声可实时观察静脉溶栓治疗后的血管开通情况。