卒中后癫痫发病机制及临床特点的探讨

胡浩，郁金泰，谭兰

卒中是脑血管疾病的主要临床类型，包括出血性卒中和缺血性卒中，是由大脑局部血液循环障碍所导致的神经功能缺损综合征。卒中后癫痫是指既往无痫性发作病史，卒中后一定时间内出现癫痫发作，同时需要排除脑部和其他代谢性病变等诱因[1]。根据首次痫性发作在卒中后出现的时间点，卒中后痫性发作可以分为早发性痫性发作和迟发性痫性发作。两者的分界在不同研究中存在差异，通常认为，卒中后2周内的痫性发作为早发性痫性发作，2周后发生的为迟发性痫性发作，也有研究以3 d、1周或4周为限[2]。

1 发病机制

到目前为止，卒中后痫性发作以及癫痫的确切发病机制尚不清楚，目前的研究发现早发性痫性发作和迟发性痫性发作的发病机制存在一定差异。

1.1 早发性痫性发作 缺血性梗死患者早发性痫性发作可能是与受损区域急性代谢紊乱以及继发于缺血缺氧的兴奋性神经递质的异常释放有关[3]。卒中所致的脑组织缺血缺氧可以导致兴奋性神经递质谷氨酸浓度增加，从而使得周围脑组织易激惹进而导致可逆性去极化。有研究认为病灶周围的缺血半暗带中易激惹组织成为致痫灶[3]。在动物大脑中动脉阻断实验中可以观察到梗死灶周围组织短暂性去极化。缺血半暗带的面积可能是痫性发作的一个重要因素。在梗死时去极化的持续时间可能和缺血半暗带面积的大小有一定的关系。此外，其他一些代谢障碍如钙钠离子浓度的改变以及兴奋性氨基酸导致的细胞毒性也可能参与了早发性痫性发作的发病。

1.2 迟发性痫性发作 出血性与缺血性卒中后迟发性痫性发作的发病机制相仿。与早发性痫性发作机制不同，迟发性痫性发作以及癫痫被认为是由大脑结构性改变而引起的，例如胶质增生以及瘢痕形成。细胞膜的改变、选择性神经缺失以及侧支增生也可能导致神经元过度兴奋以及同步放电，这些都可以引起癫痫发作[4]。

坏死后病灶内残存的神经元、新生神经元以及增生的胶质细胞可能形成新的异常网络。梗死灶周围胶质细胞增生，瘢痕形成而成为致痫灶，梗死的软化脑组织由反应性星形胶质细胞所替代，这类胶质细胞无法接受谷氨酸，造成细胞外谷氨酸浓度异常升高，引起癫痫[5]。卒中后的每一次痫性发作都会增加缺血组织的代谢以及氧需求量，进一步加重病灶损伤，影响患者预后[5]。

卒中后痫性发作不仅在皮质梗死时出现，而且还在一些小血管疾病中被发现。这些患者的痫性发作可能与脑白质缺血有关，推测可能由于这些白质的改变引起了神经元之间不能联系进而抑制了皮质抑制性神经元的功能[2]。此外，有研究推测血管中渗出的红细胞尤其是胞内所含的铁（具有神经毒性）也可能在慢性癫痫灶的形成中起到重要作用[2]。

1.3 分子变化 卒中后的分子病理学分析一直以来都是一个挑战，因为这一方面的研究受到许多方面的影响，例如取样时间、环境暴露、卒中类型等。近些年来卒中动物模型的转录组分析提供了一个观察卒中后分子变化的途径。研究数据表明缺血性卒中引起的分子机制有着特殊的时空动力学，开始是转录调节的变化，而最终引发了免疫反应和神经元重塑。研究数据表明转录因子和热休克蛋白在卒中后30 min已经上调，介导炎症、细胞死亡、细胞骨架、功能代谢的基因在卒中后第一天明显上调。而热休克蛋白以及神经营养因子的表达增加一直持续到卒中后第7天。离子通道和受体的下调则在卒中后第1天开始。值得注意的是这些基因表达的改变在多个时间点上有重叠[3]。此外一项研究还表明在病灶中心与病灶周围之间也存在着基因表达上的不同改变[6]。

近几年的研究还观察到了卒中后miRNA的变化。Gubern等[7]报道了大脑中动脉闭塞后的一周及两周内皮质缺血组织中数个miRNA的改变。其研究数据表明miRNA的改变参与了大脑损伤、神经保护、突触可塑性、神经兴奋性、胶质增生以及瘢痕形成的调节。此外，同mRNA一样miRNA的表达也是动态的[7]。

2 临床特点

2.1 发作类型 有研究表明早发性痫性发作以部分性发作为主，而迟发性痫性发作则以全面强直-阵挛发作为主[8-9]。此外，早期痫性发作是痫性发作反复的危险因素，但不一定发展为卒中后癫痫，而晚期痫性发作是卒中后癫痫的独立危险因素[4，10-11]。早发性痫性发作的复发率为16%，而迟发性痫性发作的复发率可以高达50%以上，这可能是由其发病机制的差异造成的[10]。Haapaniemi等[12]利用CAVE评分对颅内出血后患者出现晚期痫性发作的风险进行分层。评分标准是：皮层定位（1分）、年龄＜65岁（1分）、出血体积＞10 ml（1分）、出现早发性痫性发作（1分）。研究结果表明评分为0～4分的患者出现晚期痫性发作的风险分别约为0.6%、3.6%、9.8%、34.8%和46.2%。

2.2 癫痫持续状态 卒中被认为是癫痫持续状态的一个公认原因，尤其是老年患者。癫痫持续状态可以成为卒中后癫痫的首发症状，尤其是在卒中后第1天。研究发现，癫痫持续状态多为全面性发作，而部分性发作及不典型发作临床上较难辨别，或被并存疾病所掩盖。癫痫持续状态在急性卒中中有着很高的死亡率，大约为35%，并且其引起的死亡率会随着年龄（60岁以上）的增加以及发作持续时间的增加而增加[13]。由于各种因素的干扰，各研究报道卒中患者的癫痫持续状态发生率也很不一致[14]。和其他类型的脑内出血相比，脑叶出血和癫痫持续状态有着更密切的联系[15]。此外，抗癫痫药物的戒断或者不规律服用也是常见的卒中后癫痫持续状态的发生原因。

2.3 痫性发作对卒中预后的影响 各种研究关于痫性发作对卒中预后的影响很不一致。意识下降、卒中严重程度以及梗死面积是急性卒中不良预后的预测因子。而卒中后的痫性发作又和这些因素有着密切联系，因此痫性发作与卒中预后的确切关系并没有很一致的观点[16]。许多研究认为早发性痫性发作会提高卒中后的死亡率。例如国外一项研究结果表明卒中后24 h内出现的痫性发作可以增加卒中后30 d内死亡风险，但是这项研究并没有显示痫性发作是卒中后不良预后的独立预测因子[2]。而Bladin等[11]的调查研究也发现缺血性卒中后的痫性发作和较高的死亡率有关，而且有痫性发作的患者有着较低的神经功能评分以及较高的Rankin评分。另外，最近的一项来自中国国家卒中登记处的前瞻性队列研究也表明，痫性发作和卒中后患者较差的预后有关[17]。然而，也有许多研究表明早发性痫性发作和死亡率并无很大关系[18-19]。总之，虽然并没有确定早发性痫性发作与不良预后的关系，但是卒中后痫性发作的较早出现可能直接或间接反映了较为严重的大脑损害。

3 展望

尽管已经有许多针对卒中后痫性发作以及癫痫的研究，并且在影响因素、发病机制方面取得了很大进展。但是，目前卒中后癫痫的确切发病机制仍然不明确，基因、分子病理学方面的研究虽然近几年有了一定的发现，但是其与疾病具体进展过程的关系仍然需要进一步探讨和研究。细胞分子水平的研究还面临着取样困难的难题，目前大多可利用的癫痫脑组织都取自于经手术治疗的难治性癫痫患者，而且高质量的对照组脑组织也很难获得。这就需要建立更具代表性和可利用性的动物模型用以研究。此外，由于多种因素的干扰使得研究数据很不一致。2014年国际抗癫痫联盟对癫痫定义进行了修订，根据新定义，卒中后痫性发作及癫痫的流行病学数据可能会发生较大改变。除此之外，其他方面详尽而精确的数据收集以及编制标准有待确定，以使数据收集尽可能一致，这有助于各个方面的实验研究。

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