血浆和肽素水平对急性脑出血患者临床结局的预测研究

王晶，边立衡，王文娟，刘艳芳，赵性泉

脑出血是危害最大的卒中亚型，具有高发病率、高死亡率、高致残率等特点[1]。探索临床上可快速而准确预测脑出血严重程度及预后的指标，显得尤为重要。和肽素是下丘脑产生的精氨酸加压素前体肽的C末端部分，其水平亦可随着应激程度的增加而增加，在外周血中更稳定且易于检测，可以反映机体的应激状态[2-4]。既往研究显示，和肽素可以作为多种疾病，包括缺血性卒中预后的预测指标，但目前关于和肽素与脑出血预后的研究较少[5-10]。本研究旨在探索和肽素对脑出血患者临床结局的预测价值。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 连续入组2011年1月-2012年5月于首都医科大学附属北京天坛医院神经内科住院的自发性脑出血患者。入组标准：①出现急性神经功能缺损的症状体征，且头颅CT证实为脑出血[11]；②发病＜24 h；③年龄＜80岁；④无意识障碍。排除标准：①继发性脑出血（如动脉瘤破裂、血管畸形、脑梗死出血转化、肿瘤或凝血异常等所致）；②恶性肿瘤；③准备手术治疗者；④拒绝参与研究者。

本研究获得首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准，入组患者或家属均签署知情同意书。

1.2 数据收集 收集患者的性别、年龄、既往史（包括高血压、糖尿病、高脂血症、卒中及用药史、吸烟、大量饮酒史等），收缩压、舒张压及实验室检查结果（包括血常规、凝血功能等）。高血压定义为：有高血压病史，使用抗高血压药物，收缩压≥140 mm Hg，或舒张压≥90 mm Hg[12]；糖尿病定义为：有糖尿病病史，目前用胰岛素或口服降糖药治疗，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量试验2 h≥11.1 mmol/L[13]；高脂血症定义为：有高脂血症病史，目前使用降胆固醇药物，或总胆固醇≥5.2 mmol/L，或低密度脂蛋白胆固醇≥3.4 mmol/L，或三酰甘油≥1.7 mmol/L[14]；吸烟定义为：入院前每天吸烟≥5支且持续1个月以上[15]；大量饮酒史定义为酒精摄入量≥300克/周[16]；卒中严重程度由入院时GCS评分及NIHSS评分进行评定。在入院时进行CT平扫检查，记录血肿部位及是否存在脑室出血。24 h复查CT确定是否有早期血肿扩大。出院时记录患者住院期间并发症情况，包括肺部感染、泌尿系感染、感染性腹泻、脑积水、消化道出血、深静脉血栓形成等，以出院诊断证明为准。

1.3 血肿体积及水肿体积的测量 基线期血肿体积由影像专业人员盲法通过Siemens扫描专业软件在CT影像上测量。人工绘制出每层脑出血边缘，通过软件自行计算每层的血肿面积，各层血肿面积乘以层厚，相加即为血肿体积。血肿周围绝对水肿体积用同样方法计算后减去血肿量得出。血肿周围相对水肿体积定义为血肿周围绝对水肿体积/血肿量[17]。

早期血肿扩大定义为24 h复查CT显示的血肿体积较基线血肿体积绝对值增加＞12.5 mL，或增加＞33%[18]。

1.4 血浆和肽素检测方法 用乙二胺四乙酸管采集次日清晨空腹血样标本后，立即在离心机中以3000 rpm离心15 min后分离血浆并贮存在-80℃冰箱备用。和肽素水平通过酶联免疫吸附实验方法检测。免疫试剂盒购于凤凰制药（Phoenix Pharmaceuticals，Burlingame，CA，USA）。

1.5 随访 由经过培训的专业医师及护理人员采用盲法对所有患者30 d死亡及90 d功能预后结局进行面对面或电话随访。应用mRS量表评估患者功能预后。90 d临床预后不良定义为mRS评分≥3分。

1.6 统计学分析 运用SPSS 23.0软件进行统计分析。非正态分布的计量资料用中位数（四分位数）表示，正态分布的计量资料用表示。非正态分布计量资料的两组间比较采用秩和检验，正态分布的计量资料采用独立样本t检验。分类资料用率表示，组间比较采用卡方检验。分别以30 d是否死亡和90 d是否预后良好作为因变量，将单因素分析中P＜0.05及课题组考虑有临床意义的指标作为自变量，进行Logistic回归分析，计算各因素预测30 d死亡和90 d预后不良的OR值及95%CI。P＜0.05为差异具有统计学意义。

表1 脑出血患者90 d功能预后基线资料

2 结果

2.1 基线资料 共133例脑出血患者纳入研究。入组患者血浆和肽素平均浓度（1.49±0.80）ng/mL，年龄32～85岁，平均（57.3±12.1）岁，其中男性94例（70.7%）。患者中位血肿体积为11.56 mL，中位绝对水肿体积及中位相对水肿体积分别为5.34 mL及0.40 mL。入院时大多数患者GCS评分都较高（13～15分者占78.9%），NIHSS评分中位数为8分。将近1/3患者有脑室出血，14例（11.9%）患者出现早期血肿扩大（表1）。

2.2 对功能结局预测价值 在90 d随访期内，共有55例（41.4%）患者功能预后不良。预后不良患者入院时血浆和肽素水平比预后良好的患者高，但差异无统计学意义。预后不良患者的住院并发症、血肌酐水平、血肿体积、血肿周围绝对水肿体积、早期血肿扩大、基线NIHSS评分及GCS评分等高于预后良好组，差异有统计学意义（表1）。将上述单因素分析中差异有统计学意义的因素及性别、年龄、出血部位纳入多元Logistic回归分析，结果显示，血肿体积（OR 1.06，95%CI 1.00～1.13，P=0.047）及基线NIHSS评分（OR 1.21，95%CI 1.05～1.39，P=0.01）是90 d预后不良的独立预测因素。

表2 脑出血患者30 d死亡与否基线期基本特征

2.3 对死亡率的预测价值 9例（6.8%）患者在脑出血后30 d内死亡。死亡患者的入院时血浆和肽素水平高于未死亡者，差异有统计学意义。死亡患者中住院并发症、血肿体积、血肿周围绝对水肿体积、早期血肿扩大，基线NIHSS评分及GCS评分等高于幸存患者，差异有统计学意义（表2）。将上述单因素分析中差异有统计学意义的变量及性别、年龄纳入多元Logistic回归分析显示，仅基线GCS评分（OR 1.41，95%CI 1.21～1.63，P=0.03）及血浆和肽素水平（OR 2.50，95%CI 1.16～5.37，P=0.02）是30 d死亡率的独立预测因素。

3 讨论

本研究发现，血浆和肽素水平在急性脑出血死亡患者较未死亡患者偏高。和肽素是脑出血30 d死亡的独立预测因素，但不是90 d不良预后的独立预测因素。

既往研究发现，一些生物标志物能够预测急性脑出血患者的不良结局及死亡，如S100B，D-二聚体，谷氨酸及基质金属蛋白酶等，这些都为治疗提供了新的思路[17-20]。较高和肽素水平与缺血性卒中预后不良相关，对临床具有指导价值[8-10，21]。另外，一些研究发现血浆和肽素水平也与脑出血严重程度相关，并可导致脑出血患者预后不良[22]。Christian Zweifel等[23]的研究显示，血浆和肽素水平与急性期脑出血量呈正相关，且与脑出血患者90 d预后不良相关。但该研究样本量小，仍需较大样本量进行研究。Xiao-Qiao Dong等[24]分析了30例健康对照及86例脑出血患者血浆和肽素水平，发现脑出血6 h内和肽素水平就会升高，24 h达高峰，随后逐渐下降，在7 d内其水平都较健康对照者高；多因素分析显示，血浆和肽素水平是急性脑出血患者1周死亡率的独立预测因子，也是脑出血后死亡的独立预测因子。本研究结果与此相同。

本次研究中，患者入院时中位NIHSS评分为8分，提示临床症状较轻；其次，并没有观察和肽素对长期临床结局的预后价值。仍需进一步研究来确定和肽素对脑出血严重程度及不良预后的预测价值。

【点睛】血浆和肽素水平能够预测脑出血患者30 d死亡和90 d临床预后，为临床提供指导。