Kety创立了脑血流测定方法

张和

Seymour Solomon Kety（1915-2000）是美国神经精神科学家，美国科学院院士（图1）。他对神经精神科学有两大贡献：一是创立了脑血流测量的方法，改变了神经科学的进程，也推动了卒中医学的发展，促生了脑灌注、脑循环、再灌注和侧支循环等新概念，帮助卒中诊断，指导卒中治疗。二是将基础科学应用于“精神疾病”的研究，改变了现代精神医学的发展方向，尤其是把遗传基因因素引入“精神分裂症”的病理生理研究。

1940年Kety毕业于宾夕法尼亚大学医学院，因从小对研究感兴趣，他放弃临床工作，从事科研，1942年获得博士后奖学金，在哈佛大学麻省总院师从铅中毒大师Joseph Aub（1890-1973）。第二次世界大战开始后，为了战争，Aub改为研究创伤性和出血性休克。徒从师愿，Kety也改为研究休克。

Kety在实验中发现休克时机体竭力维持脑、心和肺等重要器官的循环而放弃其他器官的血供，引起他对脑循环的关注。这时Kety阅读了第一次测量哺乳动物脑血流的文章，在麻醉的猴子身上使用气泡测流仪直接测量脑/颈动脉血流。文章的通信作者Carl Schmidt（1893-1988，图2），是Kety在宾夕法尼亚大学时的药理系教授和主任。

图1 美国神经精神科学家Seymour Solomon Kety

图2 Carl Schmidt

当时测量脑血流的假设是脑的氧“利用（utilization）”是恒定的，脑动-静脉之间的氧含量差别可提示脑血流的速度，差别大则脑血流慢，差别小则脑血流快。反过来说如果假设脑血流速度是恒定的，那么脑动-静脉之间的氧含量差别则提示氧的“消耗（consumption）”多或少。但实际上脑血流速度和氧的利用都不是恒定的，所以这种方法局限性和误差很大。另外，这种方法需要麻醉和手术，不适合人脑血流测量。Kety认为人脑的高级功能的多样性、可塑性、抽象性、创造性和情绪性是无法用动物模型来模拟的，而研究脑血流和代谢可能揭示这些功能的过程并解释神经和精神疾病。于是Kety想到测量清醒时人的脑血流。

1943年，Kety回到母校宾夕法尼亚大学师从脑循环专家Carl Schmidt，并成为药理系的讲师。

如上所述，脑的氧代谢是不恒定的，不能用来测量脑血流。于是敢于大胆设想的Kety想到了把惰性气体N2O，注入脑血流，用不能被人体代谢的惰性气体代替可以被代谢的氧气，这样，脑组织只能通过单纯扩散来摄取惰性气体，不能改变惰性气体的含量。这个新的假设是不管脑组织处于什么状态（睡眠、清醒、思考还是血压改变），惰性气体的摄取只依赖气体在血中单纯的溶解和扩散，因此不受氧的利用和代谢的影响。

之所以选择N2O是因为其他人使用N2O来测量心、肺等器官的血流，采用的方法是改良的Adolf Eugen Fick（1829-1901）在1870年发明的测量心输出量方法——“Fick法则”。Kety用N2O作为“示踪剂”，用15%的低浓度，不产生发笑和其他生理和心理反应。然后在猴子身上测量脑动-静脉血N2O的浓度差别，同时测量了脑中O2、CO2和乳酸的能量代谢。一旦算出了脑血流，脑的氧代谢也就可以算出了。

图3 Kety文章发表在Journal of Clinical Investigation

站在前人的肩膀上，一跃而起，独树一帜，有如拨云见日，人们终于可以准确地测量脑血流和代谢了。Kety的实验经历很像北宋王安石写的《登飞来峰》：

“飞来山上千寻塔，闻说鸡鸣见日升。

不畏浮云遮望眼，自缘身在最高层。”

30岁的Kety站在了脑血流测定的世界最高峰。

Kety立即开始了人体试验，1945年他选了14位正常人来验证他的方法，他告诉志愿者这是一个测量脑血流的试验，对他们可能没有好处，但是将来可能会帮助其他有脑异常的患者。研究发现，脑使用了1/5的心输出量和耗氧量。1948年，Kety在同一期的Journal of Clinical Investigation（JCI）上连续发表了5篇文章，掀起了一场在生理、药理和不同疾病过程中脑血流测量的风暴。其中一篇是“The Nitrous Oxide Method for the Quantitative Determination of Cerebral Blood Flow in Man：Theory，Procedure，and Normal Values”（图3）。

Kety与导师Schmidt一起发明了上述脑血流测定方法，引发了脑研究的革命。脑血流测量的成功唤醒了整个科学世界。

随后Kety测量了精神分裂症、高血压、糖尿病酸中毒、麻醉和睡眠时人的脑血流。Kety首先测量了精神分裂症患者的脑血流，结果却大出所料：精神分裂症患者与正常人的脑血流和氧利用是一样的。从这一发现让Kety想到精神分裂症“可能是局部脑病理改变”，而N2O只能反映全脑血流。

Kety改变了方法，使用了“放射自显影（autoradiography）”来测量局部脑血流，应用了有放射性的惰性气体碘131，1955年在猫身上创立了局部脑血流测量方法，发现视觉刺激导致视觉通路局部脑血流增加。后来这种“放射自显影”方法被借鉴发展为PET（图4），广泛使用于显示脑的局部功能改变。从此，功能脑影像正式登场，精神、认知和情绪等的研究有了革命性的发展。

可以说Kety打开了脑血流代谢影像学研究的大门。

俗语说“母以子贵”，如果弟子们干好了，则是“师以徒贵”。做导师的原则是一定要“懒”，把创新的机会放手让给学生，要培养苍鹰而不是苍蝇。要相信“长江后浪推前浪，一代更比一代强”。Kety的导师Carl Schmidt评论说：“测量脑血流再次证明，给有才华的年轻人去发展和测试原始科学思想是有回报的。”

有唐人柳宗元的《笼鹰词》为证：“凄风淅沥飞严霜，苍鹰上击翻曙光”“但愿清商复为假，拔去万累云间翔”。

Kety一鸣惊人后，美国、欧洲和日本学者都立即开始局部脑血流测量研究，包括丹麦的Niels Lassen（1926-1997）第一次测量了人的局部脑血流。Louis Sokoloff（1921-2015）在1949年成为Kety的博士后，研究甲状腺功能亢进患者的脑血流，发现甲状腺素对蛋白合成的促进作用。成功带来回报，从1943年作为助教，6年中Kety连跃助理教授和副教授两级，1949年他开始出任宾夕法尼亚大学药理系正教授。

Kety出生在美国费城的一个犹太人家庭，7岁被车撞了头和腿，造成股骨骨折，连舌头都咬掉了。虽然舌头缝了回来，但是他行走仍有点瘸。Kety 12岁丧父，家境贫寒，随母亲投奔舅舅和姨妈而长大。据说自高中起，Kety热爱化学，在家里的地下室建立了实验室，他省下午饭钱来买试剂。

在宾夕法尼亚大学时，有一个夏天Kety在毒理实验室打工，分析尿中的铅含量。他发现铅沉淀后可以重新在枸橼酸钠中溶解，变成可溶性螯合物。

在医学院实习时，Kety与童年女友，邻家小妹Josephine Gross结婚。因为Gross想当儿科医师，激发了Kety去研究儿童疾病，做出了他对医学的第一个贡献，也是爱情的第一个果实——治疗铅中毒。

当时美国的小儿床多用含铅的油漆，小儿咬吞床栏的油漆后常出现铅中毒。真是“病从口入”。Kety回想到他在大学打工时的发现，决定试尝使用柠檬酸盐来从尿中排除铅。他喂老鼠铅和柠檬酸盐，发现铅可以从尿中排出，证明了他的设想。铅中毒的治疗成为Kety的第一篇文章，发表在1941年的Experimental Biology and Medicine上（图5）。

Kety成为第一个用柠檬酸盐治疗铅中毒的人，他给患者服用柠檬酸盐，发现大量的铅从尿中排出，血液中铅含量下降。从此，柠檬酸盐成为早期铅中毒治疗的标准药物。

因为研究铅中毒，Kety（图6）临床实习后决定放弃临床，投身科研，后来在哈佛大学从事脑循环研究。

图4 正电子发射断层扫描

图5 Seymour Solomon Kety文章发表在Experimental Biology and Medicine

图6 Seymour Solomon Kety

1950年美国国立精神卫生研究所的首任所长Robert Felix（1904-1990）联系Kety发起了人类历史上最大规模的“脑与行为的研究”计划。Kety并不是精神科医师，也不是神经科医师，而Felix希望侧重基础研究的Kety走出一条研究新路。

虽然说理论基础指导临床实践，但当时美国绝大多数临床医师没有科研意识，而做基础研究的“外行人”则没有被传统的临床条条框框约束。“他山之石，可以攻玉”。

Kety在1951年接受了邀请，成为美国国立卫生研究院精神研究所（National Institute of Mental Health，NIMH）和美国国家神经疾病和卒中研究院的前身——美国国立卫生院神经疾病和听觉缺失研究所（National Institute of Neurological Diseases and Blindness，NINDB）两个研究所的科学主任。

Kety坚信只有理解了脑的生理、病理、生化、基因、心理和临床精神医学，人们才能提出可检验的设想来研究精神疾病的原因。Kety选择招聘了年轻有为、以研究原始概念立身的科学家，给予他们完全的学术自由来选择研究方向。宽松的环境是学术的根本，Kety选的学者中有20多位后来成为美国科学院院士，3人获得拉斯克医学奖，1人获得诺贝尔医学奖。

“知人者智，自知者明。”（春秋·老子《道德经》）

因为不想浪费自己的时间在行政琐事上，1956年Kety辞去美国国立卫生研究院科学主任的行政职务，回到了实验室。

1961年Kety被邀请为约翰·霍普金斯大学（The Johns Hopkins University）的精神科主任，但是因为他既没有临床经验，又心在基础研究，一年后辞职，重返实验室，继续研究基因与精神分裂症。“知我者，谓我心忧，不知我者，谓我何求。”Kety就是一位真正的学者。

在1960年之前，人们认为精神分裂症是从父母那里“学”来的，属于父母教养不佳，所以治疗主要以教育、心理和社会行为干预为手段。

中国的《三字经》宣称“养不教，父之过，教不严，师之惰”。西方人则认为“子不教，母之过”，强调母亲在子女教育中的地位和责任。也是，谁敢相信把主要精力放在工作上的父亲能教育子女？精神分裂症患者的父母尤其是母亲“压力山大”。

当时的精神医学不包括基础科学，偏重心理学和社会学，精神医学的研究方法几乎都是“心理分析”，完全忽略了精神疾病患者的生理、生化的异常。真是“只见树木，不见森林”。

Kety不懂临床精神病学，也不懂心理分析，但是他清醒地认识到没有基础研究的精神医学是不可能发展的，他决定使用基础医学的方法来研究精神分裂症。因为当时的观点是精神分裂症是父母影响所致，为了把基因与环境（父母）影响分开，Kety想到寄养家庭大概是最好的研究题材。1959年Kety在Science（图7）上发表了他的设想：“研究寄养孩子的精神分裂症，比较血亲和非血亲，可以控制环境的影响。只有在国家层面的研究才能拿到足够的病例”。

Kety每天上下班在火车上思考他的设想。这大概也是他辞去约翰·霍普金斯大学精神科行政主任职位的原因之一，他需要全力以赴地投身学术。

反复思考之后，Kety发现丹麦是唯一可以进行这项研究的国家：丹麦民族单一，文化一致，尤其是出生寄养记录完整，而且人员很少流动。Kety在1962年飞到丹麦的哥本哈根（图8），发现丹麦有法庭的记录，可以找到血缘和寄养的父母和家庭成员。

图7 Seymour Solomon Kety文章发表在Science

由NIMH出资，Kety在丹麦雇人研究，在哥本哈根很快找到47例有精神分裂症的寄养的孩子，他们的血缘亲属中5%有精神分裂症。而在47例没有精神分裂症的寄养的孩子中，直系亲属只有0.4%患有精神分裂症。后来从丹麦全国14 500例养子养女中发现75例精神分裂症。

Kety发现，孩子的生母如果是精神分裂症患者，即使孩子寄养在无精神分裂症的家庭，他们精神分裂症的发病率与在生母家长大的孩子是一样的。同时，有精神分裂症的寄养孩子，其原生家族中的成员也往往有精神分裂症，而寄养家庭的其他子女精神分裂症的发病率与正常家庭孩子一样。当然，环境因素也很重要，尤其是对有精神分裂症遗传的患者则更明显。其中一篇文章为“The types and prevalence of mental illness in the biological and adoptive families of adopted schizophrenics”。这项研究确立了精神分裂症的遗传因素，Kety把精神医学带入分子时代。

图8 哥本哈根

这项研究长达25年，没有毅力和信仰是不可能完成的。老子说：“合抱之木，生于毫末；九层之台，起于累土；千里之行，始于足下”。为了证明基因在精神分裂症中的作用，Kety走了25年。

“知之者不如好之者，好之者不如乐之者。”Kety在学术研究中其乐无穷。

有如唐人刘禹锡的《浪淘沙》：

“莫道谗言如浪深，莫言迁客似沙沉。

千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金。”

再次强调，Kety没有学过精神医学，一个不懂临床精神病学的人成了20世纪对美国精神病学界最有影响力的人，Kety把精神病学从社会行为和心理分析引入到生物学和现代医学，校正了精神病学的发展方向。精神科医师“算命郎中和巫师”的形象，从此有了科学家的光环。

比精神分裂症更重要的是，Kety“特殊基因导致疾病”的理念，开创了“基因-疾病”的先河！“吹尽狂沙始到金。”

Kety是俄国犹太人后裔，在俄国时名字拼写是Kitei，原意是“中国人”，移民美国时被移民官随音写成Kety。

名字为“中国人”的Kety对中国的精神医学也做出了贡献。

1973年美国国家科学院组团访问中国，Kety受邀代表神经科、神经内科和精神科出席。中国同行出面接待的只有神经内科医师和神经生理学家，没有精神医学专家。他们访问的医学院和附属医院里也没有设立精神科。

Kety曾读过中国精神医学奠基人之一——北京医学院（现北京大学医学部）伍正谊教授写的文章，经过与接待人员的沟通后，Kety见到了伍正谊教授，Kety到上海后，被伍教授邀请参观了精神病院，看到了中国医师用针灸和氯丙嗪治疗精神分裂症的患者。1976年Kety在剑桥大学出版的“中国季刊（The China Quarterly）”上发表了他中国之行的感悟：“中国精神疾病的概念和治疗（Psychiatric Concepts and Treatment in China）”一文。

在Kety晚年时，北京大学的伍正谊退休去了汕头大学，他邀请Kety成为汕头大学的荣誉教授，“中国人”终于“回到了”中国。相信Kety一定有唐人贺知章“少小离家老大回，乡音无改鬓毛衰。儿童相见不相识，笑问客从何处来”的感觉。

Kety的座右铭是古罗马诗人Virgil写的“知道原因者才快乐”。他一生都在追求事物的原因、现象的本质。“知音-知因”，曲高和寡，知音难觅，学门如海，知因泛舟，“知因者才快乐”。

Kety对科学的执着从高中就开始了，当他对相对论有疑问时，他直接给爱因斯坦写信询问，并得到爱因斯坦的回答。高中毕业时，Kety成为学校历史上获奖最多的学生。

Kety与大西洋两岸同行在1954年发起“国际神经化学协会（International Society for Neurochemistry）”，在1956年创刊“神经化学杂志”，在1960年创立“国际脑研究协会（International Brain Research Organization）”。1986年Kety荣获Ralph W.Gerard神经科学大奖，1988年Kety与Louis Sokoloff一起获得美国国家科学院神经科学奖（National Academy of Science，NAS），1999年Kety荣获拉斯克医学奖。

“自信人生二百年，会当水击三千里。”虽然成绩巨大，青史留名，但Kety为人低调，谦虚随和，处事谨慎和坚定。

Kety的低调和谦虚人格大概与他妻子Gross有关，据说有一次Kety抱怨一个印度来的博士后对NIH的设施不表现出惊喜时，Gross说：“你听说过泰姬陵吗？”印度的泰姬陵是无与伦比的，NIH的建筑怎能相提并论？Gross意指各民族都有优点，不应该狂妄自大。

Kety夫妇热爱艺术，享受美食美酒。他们有一儿一女，Lawrence和Roberta，及两个孙辈。据说有一次在欧洲开会时，Kety开车在法国腹地与朋友们一起一路几天闲游，专门享受法国传统美食和美酒。

中国医学科学院北京协和医院神经科的徐蔚海教授（图9）称赞Kety的成就来源于“跨界”的思维和方法，将化学知识跨界运用于脑科学，无论是用N2O测量脑血流量，还是用放射性惰性气体碘131进行放射自显影，都是扎扎实实的原创贡献。

在当时，没有CT和MRI等活体影像技术，脑组织的运行机制像一个黑箱内的操作，所知甚少。从这个角度看，Kety所确立的研究方向，本身就是很具有想象力的。徐教授说Kety把基因研究用于精神病领域，也是跨界手法，因为社会行为和心理分析才是当时精神疾病的主流研究方法。

“离去的都是风景，留下的才是人生。”

徐教授感叹Kety的伟大职业生涯值得我们品味。每个学科在形成之时，都会产生相应的思考维度局限。学者敢于脱离主流，从更广阔的视角看待科学问题，就有机会产生创新。值得指出的是，Kety的跨界研究有着宽松、开放的学术土壤。无论Kety，Kety的导师Carl Schmidt，还是NIH的首任所长Robert Felix，都属于这一片土壤。

图9 中国医学科学院北京协和医院神经科徐蔚海教授

中国北京首都医科大学神经生物系的李俊发教授（图10）感叹Kety取舍科研和行政头衔的做法，值得我们国内科研工作者深思。

Kety30岁就一鸣惊人，发明了脑血流测量的方法，引起科学界和政府卫生部门的关注。Robert Felix三顾茅庐邀请Kety去刚成立的NIMH和NINDB出任科学主任。Kety在完成人才招聘和部门设立后就请求辞职，他不愿把时间浪费在行政事务上：“由别人决定谁来使用什么扫把做清洁吧”。

当Kety把基础科学引入精神疾病研究时，他又被邀请去出任美国著名的约翰·霍普金斯大学的精神科主任，但是Kety那时决定开始丹麦的寄养家庭研究，他为了学术又放弃了主任位置。

苏轼在《赠善相程杰》中写道：“火色上腾虽有数，急流勇退岂无人。”

图10 中国北京首都医科大学神经生物系李俊发教授

图11 美国新墨西哥州立大学药学院刘克俭教授

李教授认为专心学术还是同时参与行政决策，与体制结构和文化相关，需要探讨。

美国新墨西哥州立大学药学院的刘克俭教授（图11）感叹Kety的“三板斧”：创立测量脑血流的方法，研究基因对精神分裂症的影响，及当医学生时发明了柠檬酸盐螯合铅。3个原创，开启了3个科研新领域。

现在脑血流及脑代谢、基因与疾病的关系研究早已普及，而柠檬酸盐螯合铅仍是治疗铅中毒的黄金方法。

刘克俭教授自身也是科学界少有的横跨3个领域的大咖，驰誉于卒中、微量元素和肿瘤研究，深知跨界研究的艰难。刘教授说，Kety的杰出在于他对这3个不同领域的贡献都是划时代的，改变了这3个领域研究的历史进程。

刘教授评价Kety的一生有如一幅中国的山水画，波澜起伏，意境朦胧；Kety的科研经历又如欧洲的油画，深入细致，栩栩如生。

罗曼·罗兰说：“从来没有人读书，只有人在书中读自己，发现自己或检查自己。”

刘教授认为，这篇Kety传记是对Kety豁达人生观的欣赏，给读者留下的是对做学问及做人的思考和反省。

回顾Kety一生，他发明了脑血流测定，改变了神经科学和神经医学，对卒中的研究尤其重要，有如拨云见日。他把基础科学引入精神科学和精神医学，改变了精神研究的路程。有人说Kety还有第三大贡献，他促进了神经科学的发展，从组织结构、人才培养、创新技术到研究方向，Kety都留下了他坚实的身影。

学界泰斗，人生楷模。

送给Kety一首苏轼的《临江仙·送钱穆父》，感叹他过了有意义的一生：“一别都门三改火，天涯踏尽红尘。依然一笑作春温。无波真古井，有节是秋筠。惆怅孤帆连夜发，送行淡月微云。尊前不用翠眉颦。人生如逆旅，我亦是行人。”