易栓症筛查在青年卒中与TIA患者中的应用

Stroke & Vascular Neurology（SVN）2018年发表的文章“Utility of current thrombophilia screening in young patients with stroke and TIA”，由来自英国伦敦大学医学院（University College London Hospital，UCLH）附属医院的国家医疗服务体系（National Health Service，NHS）信托基金会Vafa Alakbarzade团队成员共同完成。

1 研究简介

作者团队对2015年1月-2016年8月期间收治于UCLH卒中单元与TIA门诊的所有≤60岁的卒中与TIA患者的临床和实验室资料进行了回顾性分析。实验室易栓症筛查包括Leiden V因子（factor V Leiden，FVL）突变、凝血酶原G20210A突变（prothrombin G20210A mutation，PGM）及抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APA）、蛋白S、蛋白C及抗凝血酶（antithrombin，AT）水平。共入组628例患者，平均年龄49.1岁；360例（57%）患者进行了易栓症筛查，其中171例为卒中，189例为TIA，结果显示50例（14%）患者筛查结果为阳性，其中24例患者年龄＜50岁。在检查结果为阳性的患者中，急性缺血性卒中36例（10%）、出血性卒中4例（1%）、TIA 10例（3%）；13例（4%）为纯合子/杂合子FVL或PGM，27例（7.5%）为APA[抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACL）、抗β2糖蛋白1抗体（anti-β2glycoprotein 1，β2-GP1）]阳性；在27例（7.5%）蛋白C、蛋白S或AT缺乏的患者中，10例（2.8%）为原发性缺乏，排除其他继发性原因可能导致的遗传性缺乏。9%的蛋白C、蛋白S或AT缺乏患者与27%的APA初筛阳性患者最终经确证试验证实为阳性。对所有筛查异常的患者随访总体较差，进一步限制了易栓症筛查的应用价值（图1）。

2 易栓症筛查在青年卒中与短暂性脑缺血发作患者中的意义

青年卒中的病因更具多样性。基于急性卒中治疗低分子肝素试验（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，约60%的青年卒中易被诊断为其他病因或病因不明。一些非常见病因如动脉夹层、心律失常、易栓症等，在青年卒中中发生率较高，青年卒中的病因鉴别是非常必要的。既往研究显示易栓症与静脉血栓形成风险增高有关，但其与动脉性缺血性卒中及TIA的关系鲜有研究。易栓症与急性卒中的关系非常复杂，因其测定经常受疾病活动性、机体状况及服用药物（如口服避孕药、抗凝药）的影响。目前关于青年卒中是否需要进行易栓症筛查尚存有争议。

3 抗磷脂抗体综合征与青年卒中和短暂性脑缺血发作

图1 整个队列和TIA和卒中患者组易栓症检测结果

抗磷脂抗体综合征是自身免疫性疾病，伴有血栓形成倾向，特点为复发性动脉或静脉血栓形成和（或）流产，APA阳性。目前已知有3种APA类型，其具有不同的磷脂结合区域：狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、ACL、β2-GP1。相比遗传性易栓症，抗磷脂抗体综合征是已确立的动脉血栓危险因素。研究表明，出现LA、ACL及β2-GP1这3种APA阳性的患者处于动、静脉血栓形成的高风险，妊娠期则有产科并发症的高风险。一项大型前瞻性研究显示抗磷脂抗体综合征在缺血性卒中及TIA中的发病率分别为2.4%与2.3%。由于APA可在疾病的急性期后呈现短暂阳性，所以推荐卒中后3个月复检，以区别于真正的抗磷脂抗体综合征。本研究中，仅有27%的初筛阳性患者最终的APA确证试验为阳性。

4 抗凝蛋白缺陷与青年卒中和短暂性脑缺血发作

蛋白C、蛋白S或AT缺乏在普通人群中十分罕见，发生率仅为1∶5000。本研究中，超过94%的卒中和TIA患者进行了基因分型、蛋白C、蛋白S与AT检测，在排除继发性因素以后，13%的缺血性卒中与仅0.5%的TIA患者携带FVL/PGM基因型或蛋白C、蛋白S、AT缺乏，这与既往研究结果类似，提示遗传性易栓症筛查在青年TIA患者中的价值较低。因此，基于成本核算方案，有限的检查应集中在抗磷脂抗体综合征3种抗体类型的检测，而不是全部的遗传性易栓症筛查，并且蛋白C、蛋白S与AT缺乏初筛阳性的患者应进行确证试验。标准易栓症筛查项目可分层，包括3种APA抗体检测和排除易栓症基因突变检测，这种集中性检测可为每位患者节约不少费用。

5 凝血因子缺陷与青年卒中和短暂性脑缺血发作

哈萨克、维吾尔等高加索血统的少数民族人群FVL突变及PGM发生率分别为5%及1%～5.5%，该突变在其他人种中较为罕见。本研究对所有60岁以下的卒中及TIA患者进行易栓症筛查，仅3.6%的个体携带FVL或PGM，其在TIA患者中相关性更弱（0.5%）。

6 结论

本研究为回顾性真实世界研究，结果显示仅有14%的年龄≤60岁的青年卒中和ITA患者易栓症筛查阳性，易栓症相关基因突变、蛋白C、蛋白S或AT缺乏阳性率低，尤其在TIA患者中非常罕见。需要进一步研究证实易栓症与缺血性卒中和TIA的相关性，以节约成本、指导临床应用。本研究具有实用性价值，重点突出了对那些无传统心血管危险因素的青年卒中患者可进行易栓症筛查。