血小板减少合并缺血性卒中的诊治进展

张爱娟，高琳芝，张爱元

血小板减少症常见有免疫性血小板减少（immune thrombocytopenia，ITP）、肝素诱发的血小板减少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）、血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）等。缺血性卒中患者急性期的治疗涉及溶栓、血管内介入治疗及抗血小板药物等治疗措施。目前国际上尚无针对合并血小板减少的缺血性卒中患者溶栓、介入、抗凝和抗血小板等治疗的大型研究，指南中对此类患者的治疗也无统一规范。本文对常见血小板减少症的病因和机制，合并急性缺血性卒中的可能机制和治疗经验研究结果进行总结。

1 血小板减少症病因

血小板减少症分轻度、中度（4×104～ 1×105/mm3）和重度（＜4×104/mm3），主要病因有脓毒症、药物反应、ITP、HIT及TTP等。血小板减少可能有一定的阈值，ITP患者血小板在7×104/mm3～1×105/mm3可以维持凝血稳定性，血小板低于5×104/mm3，通常需要终止抗凝治疗，而且ITP患者血小板低于1×104/mm3，也基本不发生皮肤以外的出血[1]。有动物实验表明，小鼠血小板减少至正常的70%～80%仍可以维持凝血和止血功能[2]。

1.1 免疫性血小板减少 ITP的发生与抗血小板抗体有关，主要是抗血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa及Ⅰb-Ⅸ抗体，抗体激活补体，补体结合于血小板上，导致血小板被网状内皮系统吞噬。目前对ITP相关的缺血性卒中发病机制尚不明确，ITP患者血小板计数通常低于正常水平，且血小板大小、形态异常，多数ITP相关的缺血性卒中者抗血小板抗体水平会升高，推测ITP本身即可能是缺血性卒中的少见原因。

有研究收集2002-2011年首次发生缺血性卒中的2185例患者资料后发现，ITP相关的综合血栓栓塞事件发生率是4.1%，其中36.85%是＜45岁的青年患者，而男性占57.89%[3-4]。关于性别差异在ITP相关的血栓栓塞事件中的原因，有研究认为可能是X染色体对自身抗体的产生有一定影响，X连锁基因对于维持和丢失免疫耐受至关重要[5]。儿童单纯ITP患者常有前驱病毒感染、疫苗接种、幽门螺杆菌感染等诱因[6]。有研究认为ITP相关的血栓栓塞机制是血液中产生了血小板微颗粒（platelet microparticles，PMPs），这是血小板激活和破坏的结果，PMPs可以激活凝血酶和其他凝血因子，进而导致血管堵塞和血栓形成[7]。

对于ITP患者的治疗，目前临床上多推荐免疫抑制治疗或者血浆置换方案，并且需要监测PMPs水平，如血小板低于1×104/mm3可以输注血小板[1]。泼尼松治疗后PMPs可降低，减量后若再次升高，可应用环孢素治疗1～3个月，通常可使PMPs水平下降至正常水平[8]。慢性ITP患者血小板计数＜1×105/mm3可持续12个月以上。研究认为，对于慢性ITP患者，血小板3×104/mm3是治疗阈值，治疗包括高剂量的类固醇激素、静脉应用丙种球蛋白、抗Rh抗体、利妥昔单抗、促血小板生成素类似物等药物治疗及脾切除[9]。

1.2 血栓性血小板减少性紫癜 TTP是一种血栓性、微血管病性血小板减少症，可能为获得性或先天性的常染色体隐性遗传病。获得性TTP可以由肿瘤、感染、自体免疫病、医源性原因等诱发[10]。血管内皮损伤时可分泌不同大小的血管性血友病因子多聚体，其中超大的血管性血友病因子（ultralarge von Willebrand factor，ULVWF）多聚体是主要的致病因子，而T TP患者缺乏可降解ULVWF为正常大小的血管性血友病因子裂解酶（A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif 13，ADAMTS13）[10]。研究者认为，TTP患者先天性缺乏ADAMTS13或继发性ADAMTS13被IgG中和，不能裂解ULVWF，因此可诱发血小板聚集、微血管血栓形成，进而可能导致缺血性卒中的发生[10]。急性获得性TTP与人类白细胞抗原（human lymphocyte antigen，HLA）Ⅱ型DRB1*11/DRB1*15等位基因有相关性[11]。合并缺血性卒中的TTP患者在血栓最初形成时血小板可以正常，临床诊断困难，有的患者溶栓后数天方出现贫血和血小板减少，通过测定ADAMTS13低活性和抗ADAMTS13抗体阳性可确诊。临床上TTP患者延迟诊断、治疗是致命的，病死率几乎90%，而血浆置换是首选治疗方案[11]。

先天性TTP常有9号染色体q34编码的ADAMTS13基因缺陷，致无法降解高黏附性的ULVWF，导致血小板性微血管血栓，进而导致缺血性卒中发生[10]。对于基因缺陷导致的先天性TTP患者，血浆输入治疗效果较好，输血后血小板上升可稳定48 h以上，之后可继续用达那肝素治疗，治愈后的患者30%～40%在10年内会复发，通常遗传性TTP和ADAMTS13活性＜3%者更易复发[10]。

1.3 肝素诱发的血小板减少 HIT是抗凝药物相关抗体所致的血小板减少症，由特异性IgG抗体引起，该抗体可识别血小板因子4（platelet factor 4，PF4），PF4结合于肝素或者其他聚阴离子，形成抗PF4/肝素复合体，引起血小板破坏，并发生血栓[12]。典型HIT（免疫介导的肝素诱导的血小板减少症）通常发生在静脉滴注普通肝素（unfractionated heparin，UFH）。大约1周后，少见于皮下注射低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），也有报道发生于骨科手术后或接受预防性抗栓药物磺达肝葵钠后，甚至是应用华法林时发生[12]。在急性缺血性卒中治疗中使用UFH时，HIT发生率在西方国家是0.3%，在亚洲是3.1%，HIT发生率与肝素剂量关系不确切[13-14]。双嘧达莫也可引起不典型的HIT，其发生率为3.9/100万人，与其他药物相比，双嘧达莫导致的HIT发生的速度往往更快[15]。当应用肝素及其类似物的治疗中出现血小板减少和血栓事件，就要怀疑HIT的可能性，研究认为测定PF4/H抗体阳性可确诊为HIT，确诊后应立即停用上述药物[12]。

越严重的血小板减少，预示血栓形成的危险越大，与血小板减少＜30%的患者相比，血小板减少90%的患者，血栓的危险升高8倍[16]。HIT有神经系统并发症者死亡率高，且并发症往往是多发的血栓和多血管狭窄。文献报道，在HIT相关卒中患者的尸检中发现动脉血栓是富含血小板的白色血栓[17]。

阿加曲班是被FDA批准可以治疗HIT的药物，通常用法为静脉滴注至患者血小板恢复正常。经治疗后血小板常于肝素停用48 h内升高，4～14 d恢复正常，病情严重者可能恢复相对延迟[16]。研究显示，易栓症可持续4～6周，即缺血性卒中风险持续4～6周，PF4/H抗体清除需要85～90 d，35%患者血清阳性可持续1年[16-17]。另有研究显示，对于HIT合并血栓患者行介入治疗可增加动脉血栓风险[18]。有研究者认为，对于免疫相关的血小板减少患者，需及早启动激素和血浆置换治疗，严重HIT者需输注血小板治疗[19]。

2 血小板减少症合并急性缺血性卒中的治疗

目前，针对血小板减少症患者合并缺血性卒中，或发现急性缺血性卒中有血小板减少情况时的治疗，国内外尚无明确可供参考的指南。

2.1 静脉溶栓 有研究中对生命体征稳定的伴有轻度血小板减少的急性缺血性卒中患者给予rt-PA静脉溶栓（0.6 mg/kg）及血浆置换治疗，患者预后往往良好，通常没有症状性出血转化[15]。有研究纳入的2755例急性缺血性卒中溶栓患者中有10例血小板＜1×105/mm3，其中6例患者因凝血异常而发生颅内出血，但90 d随访时发现颅内出血并没有影响患者预后[20]。目前，尚无指南对血小板减少的急性缺血性卒中患者的溶栓方案给出明确推荐[21-22]。血小板低于1×105/mm3是急性缺血性卒中静脉内溶栓的禁忌证，但是根据2015年ESO和ASA指南推荐，在获得凝血试验和血小板计数结果之前，即可以开始rt-PA静脉溶栓，但该推荐是基于患者没有相关出血史的前提下[23-24]。2018年的一项研究对7533例急性缺血性卒中静脉溶栓者进行血小板计数，有37例血小板减少合并急性缺血性卒中患者，这部分患者溶栓后，3个月的预后和死亡率无明显增加，其中包括2例血小板＜5×104/mm3的患者，从而对目前＜1×105/mm3是溶栓禁忌证提出了质疑[25]。

目前，溶栓研究中对血小板减少症患者的报道较少且少有详细报道，但有针对性的病例报道对患者诊疗情况做了较详细的介绍。有研究者报道了1例年轻女性系统性红斑狼疮合并网状青斑和雷诺氏病的血小板减少患者，在进行免疫药物治疗时发生了右侧大脑中动脉近端闭塞，rt-PA溶栓前NIHSS评分10分，血小板2.36×104/mm3，溶栓60 min后NIHSS评分降为3分，24 h后为0分，CT显示对侧顶叶小量出血，14 d后吸收，出血并未影响患者的预后[15]。另1例30岁女性，因为左上肢无力入院，入院时血小板正常，发病1 h行静脉溶栓，溶栓后1 h症状改善，3 h再次偏瘫加重，给予肝素抗凝，第4天血小板下降，抗PF4/H弱阳性，考虑HIP，停用肝素，给予达那肝素，但是第8天血小板继续下降至2.5×104/mm3，测定ADAMTS13活性＜5%，诊断为TTP，行血浆置换后血小板恢复正常，1个月后患者左侧上肢无力好转出院，3个月后ADAMTS活性仍＜5%，抗ADAMTS抗体仍然阳性[11]。

2.2 机械取栓 有研究表明，HIT合并血栓的患者行介入治疗可增加动脉血栓风险，一般应避免血管内治疗[13]。对于ITP和TTP合并急性缺血性卒中，有研究者认为血管内治疗是更好的措施，有报道对4例中度血小板减少患者（＞4×104/mm3）行机械取栓，均成功血管再通，没有出血发生[1]。也有在血小板更低患者中成功取栓的报道，1例63岁女性急性缺血性卒中患者左侧大脑中动脉闭塞，侧支循环不良，溶栓前NIHSS 20分，既往患骨髓发育不良1年，有高血压和冠状动脉粥样硬化性心脏病病史，无抗凝和抗血小板药物应用史，血小板计数为10 000/mm3，INR为1.69，病后3.5 h给予血管内治疗，在操作中和操作后输注血小板6个单位，术后5 h症状明显改善，NIHSS降低至2分，53 h后头颅MRI显示有小的点片梗死，没有出血[1]。对于有严重基础疾病的血小板减少症患者行取栓后预后多不良，比如1例52岁终末期的滋养细胞癌患者，预期存活时间3个月，化疗中出现脑梗死，颈内动脉根部严重闭塞，病后1.5 h血管内治疗，血管没有再通，患者因脑出血死亡[1]。

2.3 抗血小板治疗 目前对于急性缺血性卒中合并血小板减少的患者，其急性期治疗和二级预防建议不给予抗血小板药物。研究显示，60岁以上且持续血小板减少患者每年致命性出血的发生率是13%，ITP的血栓并发症可能比以往预期更严重，ITP患者的静脉血栓事件也高于普通人群；对慢性ITP，若合并缺血性卒中，患者既有出血也有缺血发生的可能，是否抗血小板治疗需要个体化评估[26]。高龄合并脑血管危险因素较多的患者容易发生缺血性卒中，如果合并血小板减少，出血风险增加，不建议给予抗血小板治疗，但是在应用糖皮质激素和达那唑等药物后，如果血小板计数恢复，启用抗血小板治疗后并没有发现大的出血事件[1]。因此，目前有研究者认为对于免疫相关的血小板减少合并缺血性卒中患者，经过激素等治疗，一旦血小板大致正常，启用抗血小板聚集治疗是必要的[18]。

综上所述，血小板减少症与急性缺血性卒中合并存在时，应及早诊断并正确处理，无论给予静脉溶栓、抗凝还是抗血小板治疗，均需评估患者的收益与风险，制定个体化的治疗方案。未来研究方向需要更好地阐明血栓形成与并发症的关系，收集更多的血小板减少症合并缺血性卒中患者治疗的相关数据，进行有效性和安全性的评估。

【点睛】对于血小板减少合并急性缺血性卒中的患者，除了针对血小板减少进行治疗外，卒中急性期的溶栓、抗凝、血管内介入治疗均无明确规范，临床上应根据患者情况进行个体化治疗。