脑出血后继发缺血性脑损伤研究进展

吴介洪，胡波

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是一种高致死性卒中类疾病，通常导致严重的神经功能缺失后遗症。全球每年约新发200万ICH患者[1]，在北美、欧洲以及澳洲，ICH占所有卒中的10%～15%，在亚洲则达到20%～30%[2]。尽管过去20年在卒中治疗方面已取得了很大的进步，但ICH后30 d内死亡率并未明显降低[2]。目前降压治疗成为ICH急性期最主要的治疗方法[3]，然而最近有报道过度降压事实上可导致急性脑缺血，从而加剧ICH后脑损伤[4]。本文将简要对ICH后缺血性脑损伤的发生率、可能机制、预后和未来的发展方向做一阐述。13%～39%的ICH患者存在缺血性改变[12]。这些缺血病灶大多位于血肿远隔区的皮质、皮质下[12-13]，双侧多发，除了少数行开颅手术或脑室置管引流患者缺血病灶较大外，一般都非常小[12]。此外，ICH患者发病后30 d的DWI检查显示，仍有27%的患者存在缺血病灶，其中83%为新发病灶，在发病后初次扫描时未显示，新发病灶中又有36%处于亚急性期[14]。

1 ICH后缺血性脑损伤的发生率

ICH后是否存在缺血性脑损伤尚存在争议。虽然过度降压可能导致血肿周围脑组织缺血加重，但由于单光子发射计算机断层成像、正电子发射断层成像、计算机断层扫描和磁共振成像等影像学研究未能证实血肿周围组织存在缺血病灶[5-7]，因此更倾向于认为血肿周围组织受自身毒性代谢产物的影响而处于低灌注、低氧耗状态[8]。这种低氧耗状态被认为是线粒体功能受损导致，且在手术切取的组织标本中初步证实存在线粒体功能受损[9]。

但近年来，随着弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）技术不断成熟，对ICH患者进行的DWI研究逐渐增多。研究发现，ICH后缺血性损伤的发生率很高[10-11]，

2 ICH后缺血性脑损伤的发生机制

ICH后继发性缺血性损伤的发生机制目前尚不清楚，最近研究表明可能与快速降压、发病前的微血管病变、颅内压增高有关[4，10-11，13-15]。已存在动脉粥样硬化脑微血管病变或脑淀粉样血管病的ICH患者更倾向于出现脑缺血，在这些患者中，颅内压增高、脑血流自我调节受损、早期过度降压就会诱发急性脑缺血[16]。

2.1 血压

2.1.1 急性期过度降压和脑血流自身调节功能障碍 多项研究发现ICH患者血压下降的程度与DWI上缺血病灶数有关[4，10，14]，它们认为血压的绝对和相对降低都与DWI缺血病灶相关，这种相关性主要出现在降压治疗的最初数小时。在正常情况下，脑的自我调节功能能使脑血流在平均动脉压或脑灌注压大范围波动时仍维持正常。而ICH患者的脑血流自身调节功能受损甚至丧失，脑血流将随着脑灌注压下降成线性降低[17]，使受损区域对血压的变化更为敏感。因此，过度降压当压力低于脑血流自我调节下限时就会导致脑缺血的发生。

2.1.2 高血压与脑血管痉挛 然而，在上述的回顾性研究中[4，10，14]发病时平均动脉压越高的患者接受降压治疗后血压下降的程度越大，有学者认为这不能说明血压下降程度与DWI缺血病灶数相关[12]。Arsava等[12]的研究表明，ICH后DWI缺血病灶数与发病时患者的平均动脉压呈显著相关性。他们认为如果缺血病灶是由血压下降引起，那病灶将会主要出现在颅内压升高最明显的血肿周边，但事实证明缺血病灶大多出现在软脑膜远端分支血管供血区[12，14]。因此推测，ICH发病时血压的急骤增高可造成软脑膜远端分支血管痉挛、闭塞甚至坏死[12]，从而导致其供血区域出现缺血性脑损伤；血压的急骤升高可能同时导致了ICH和缺血性脑损伤。此外，Ma等[18]在脑出血动物模型中实验性应用改善局部血液循环的钙通道阻滞剂尼莫地平，结果发现脑出血动物的脑血流与症状显著改善，进一步说明发病初期高血压导致的脑血管痉挛可能在ICH后继发性脑缺血中起着重要作用。

因此，急性期降压治疗前后DWI的应用将有助于明确发病时平均动脉压和过度降压在ICH后缺血性脑损伤中的作用。

2.2 脑微血管病变 缺血性卒中和ICH有许多共同的危险因素和病理学基础，包括高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟等[19]。这些因素可导致小动脉（尤其是穿支动脉）的显著病理学变化，包括纤维素样变、脂质玻璃样变、坏死和微动脉瘤形成，使受累血管更易闭塞和破裂[20]。此外，ICH的好发部位基底节、丘脑、脑桥和小脑等都是腔隙性梗死常见部位。更有研究表明，原发性ICH存活者发生再出血、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）的风险相当，可见ICH后有继发缺血性脑损伤的风险[21]。

临床最常见的微血管病是高血压脑血管病和脑淀粉样血管病。与高血压脑血管病变影响深部和皮质下小动脉不同，脑淀粉样血管病常影响浅表和软脑膜小血管，β淀粉样蛋白在血管壁沉积导致管壁退化，使其更容易破裂[22]。虽然累及的血管不同，但它们都可导致ICH、缺血性卒中、脑白质病变、痴呆[23]。同时，脑淀粉样血管病患者脑血流自身调节功能降低[24]。

因此，许多ICH患者可能先前存在由高血压或脑淀粉样血管病导致的慢性微血管病变，这些潜在的病理变化使患者更容易发生缺血和出血性卒中。血管本身的状态在ICH后继发缺血性脑损伤过程中也具有重要的作用，已存在的微血管血流障碍在ICH后过度降压或高凝状态下可能加剧，从而导致小的缺血性病灶。

2.3 颅内压增高 患者脑水肿在ICH发病后3 h开始出现，通常在10～20 d达峰[25]。早期来自血肿腔内的大量蛋白渗入周围脑组织间隙，导致渗透压升高，形成间质性脑水肿；后期主要因钠泵衰竭、血脑屏障破坏导致的细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿[26]。由脑水肿、大的血肿、脑室内出血和脑积水引起的颅内压增高能降低脑灌注压，从而降低了缺血性损伤发生的阈值，快速适度的降压就可能导致继发性脑缺血[16]。研究表明，ICH患者血肿体积、是否有脑室受累与DWI显示的缺血病灶数有关，这两项指标有可能替代颅内压预测缺血病灶数[10，14]。但最近在猪的不同体积脑出血模型中发现，血肿周边脑血流不受颅内压增高的影响，而是随着血肿体积的增加而逐渐降低，提示ICH早期就存在脑缺血[27]。

2.4 血液成分及活性物质 动物研究发现，ICH后中性粒细胞在5～72 h浸润明显，能阻塞微血管加重缺血性脑损伤；血小板可释放血小板源性缩血管物质，引起血管痉挛导致脑缺血；对大鼠进行全身放疗，发现血肿周边脑血流随血液中白细胞和血小板的减少而改善[28]。在猪的脑出血模型中，使用α肾上腺素受体拮抗剂后脑血流有明显改善[28]。因此认为，血液成分及其释放的活性物质可导致ICH后继发性脑缺血。此外，在ICH死亡患者[29]和动物模型[30]的脑组织中检测到炎性因子释放增加，ICH后的炎症反应也可导致局部易栓环境的形成[14]，从而继发缺血性脑损伤。

2.5 其他机制 许多有心脑血管高危因素的ICH患者，发病前可能存在大动脉狭窄、心源性血栓，ICH发生后停用抗血小板药便能引发脑缺血。此外，缺血性卒中并发出血转化时可能被误诊为有远隔区缺血病灶的自发性ICH，血肿压迫局部血管也能导致脑缺血，但这都是非常少见的。最后，有小部分行开颅手术的患者，手术中低血压、麻醉剂应用、动脉的操作和手术后的血栓形成都会导致脑缺血。

3 ICH后缺血性脑损伤患者的预后

两项纵向研究评价了ICH后DWI缺血病灶对患者预后的影响。Garg等[4]对95例ICH患者进行了3个月的随访发现，在校正了年龄、基线卒中严重程度、ICH评分等影响因素后，存在DWI高信号病灶的ICH患者不良预后（改良Rankin量表4～6分）的发生率增加了5倍。Burgess等[31]的单中心研究也表明，在校正卒中严重程度后，ICH后缺血性脑损伤使患者1年内不良预后的发生率增加了6倍多。另外，在一项前瞻性研究中，Kang等[15]对97例ICH患者进行平均长达42个月的随访显示，DWI高信号会显著增加ICH后脑血管事件或血管性死亡的风险。早期预防治疗ICH后缺血性脑损伤可能会改善患者预后，但ICH后缺血病灶导致不良预后的机制尚不清楚，有待进一步的研究。种程度才能既限制ICH后血肿的发展，又不增加缺血性脑损伤的风险？正在进行的急性脑出血降压治疗（Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage，ATACH）-Ⅱ研究将有望解决这一问题。ICH后继发缺血性脑损伤严重影响患者预后，继续这方面的研究至关重要。首先，脑灌注成像和功能成像方法的应用，可以帮助我们了解急性期降压治疗过程中血流动力学的变化、无症状缺血病灶对功能恢复的影响。其次，需要连续进行颅脑MRI检查以确定发生缺血病变的时限，特别是降压治疗前后DWI的应用将有助于明确降压治疗与ICH后脑缺血的关系。再次，可以考虑更加具体详细的评分系统对ICH患者预后进行评估而不是简单地应用改良Rankin量表评分。最后，ICH后易卒中状态期应用阿司匹林和他汀类药物，虽然可能导致血肿扩大和再出血，但其预防缺血性脑损伤获益是否更大，还有待于进一步的研究。

4 展望

ICH缺乏有效的治疗手段，目前指南推荐降压治疗限制血肿发展，但降压目标值过低有可能对临床转归产生负面影响。血压控制到何

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