老年缺血性卒中后患者奥氮平直肠给药的临床疗效观察

傅小玲，石玉芝，高畅，楚勤英，李建华，舒刚明

谵妄是卒中常见的并发症[1]，卒中后伴发谵妄患者住院周期、并发症、重症监护室（Intensive Care Unit，ICU）入住比例和死亡率均明显高于卒中后不伴发非谵妄患者[2-3]。因谵妄一般起病较急，且常常与卒中同时出现[4]，临床工作中经常出现患者发生谵妄时无鼻饲通道，服药依从性差，致使药物口服及静脉治疗比较困难。奥氮平作为一种非典型抗精神病药物，其口服片及口崩片均被证实对谵妄治疗有良好的治疗效果及耐受性[5-6]。虽然国内外目前尚无奥氮平直肠给药的文献报道，但奥氮平口崩片采用黏膜吸收的原理，临床试验证实具有和普通口服片相似的吸收速度和程度[7]。临床实际工作中，对于老年患者，强行经口喂药可能导致牙齿脱落等并发症，所以卒中后谵妄老年患者口崩片使用仍有一定的局限性，而直肠给药同样采用黏膜吸收的原理[8]，且操作方便，在给药的同时避免了经口喂药产生不良后果的可能。在近年的临床工作中，本课题组对于病房内口服给药困难的谵妄患者给予实验性小剂量奥氮平直肠纳肛治疗，临床观察显示给药方便，且患者安全性好，见效较快，患者急性期精神症状能有效缓解。本研究旨在通过对缺血性卒中后谵妄患者进行奥氮平口服及直肠给药治疗效果及副作用的比较，探讨奥氮平直肠给药的可行性及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性研究的方法，连续纳入解放军总医院第一附属医院干二科2013年3月1日～2014年2月18日住院期间缺血性卒中1周内谵妄患者60例，分为口服给药组（30例）及直肠给药组（30例）。本研究获伦理委员会批准，入院时与所有患者家属交代病情，对奥氮平给药治疗签订知情同意书。入组患者3个月后随访无死亡病例。我科同期共收治缺血性卒中患者572例，其中入院1周内发生谵妄63例，其中3例合并严重肺部感染。谵妄发生率为10.4%。

1.2 入组标准 年龄65岁以上；近1周内发生的缺血性卒中患者，缺血性卒中诊断符合1995年第四届全国脑血管病学术会议制定的“各类脑血管疾病诊断要点”[3]，并经头颅电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）或者头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）证实为缺血性卒中。

排除标准：合并严重感染及电解质紊乱患者；入院前明确诊断为重症精神病患者（双相情感障碍、器质性精神障碍及精神分裂症等）或入院时呈谵妄状态的患者，入院前已服用抗精神类药物患者；家属拒绝使用抗精神病药物患者。

1.3 研究方法 收集所有入组患者的性别、年龄、卒中部位、既往病史（卒中、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病史）、体重指数、吸烟及饮酒情况、临床体征、辅助检查及实验室检测等资料，以及美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分。其中高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病和脂代谢紊乱的诊断参照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）诊断标准[9]。吸烟史的标准为每日吸烟12支以上，持续5年以上[10]；饮酒史为每日饮酒精量100 g以上，持续5年以上[11]。

谵妄的诊断由1名神经内科医师及1名精神科主治医师结合谵妄评定量表（Confusion Assessment Method，CAM）[12]得分情况共同完成，CAM得分在22分以上诊断为谵妄[13]。在基础疾病及并发症治疗的同时加用奥氮平治疗。试验组及对照组均给予奥氮平（商品名：再普乐，美国礼来公司生产，每片5 mg，进口药品注册证号H20020002）2.5 mg QN，每24小时评估患者谵妄严重程度，医生根据病情控制情况酌情增加剂量，最大剂量10 mg，如10 mg仍不能有效控制症状，给予加强看护，不联合应用其他抗精神病药物，试验组为直肠给药，对照组常规口服或鼻饲，用药7 d后再次对患者进行CAM测评。

1.4 测评工具

1.4.1 谵妄评定量表 识别老年谵妄的敏感性为89.16%，特异性为93.18%。量表共包括11项内容，即急性起病、注意障碍、思维凌乱、意识水平改变、时间地点的定向障碍、记忆减退、知觉障碍、精神运动性兴奋、精神运动性迟缓、波动性、睡眠-觉醒周期的改变。每1项评定值为1～4分。1分：不存在；2分：轻度存在；3分：中度存在；4分：重度存在。总分值为11～44分，22分及以上诊断为谵妄，44分表示谵妄程度最重。

1.4.2 美国国立卫生院卒中量表 通过NIHSS评价卒中后的神经功能缺损。

1.4.3 改良Rankin量表[16]通过改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评价卒中后功能的残疾程度，衡量患者卒中后的功能恢复情况。本研究中以0～2分设为预后较好，3～5分为预后不良[16]。

1.5 研究内容 奥氮平的起始剂量为每晚2.5 mg，每24小时医生重新评估患者谵妄程度，如CAM分数无变化或减低，则维持原有剂量，如CAM评分增加1分及以上，则给予加量，每次加量为1.25 mg，最大剂量10 mg。记录用药剂量、副作用发生情况（嗜睡，肝肾功能损害、皮疹及严重/锥体外系反应）等，考虑到急性谵妄完全控制一般需要3～7 d时间，且本研究年龄较大，用药剂量个体化且剂量偏小，选取在用药1周后对所有入组患者再次进行CAM及NIHSS测评。3个月后对患者进行mRS评分随访，以评估住院期间谵妄对卒中患者生活质量的影响。

1.6 统计学方法 采用STATA 11.0统计软件进行数据处理和统计分析，符合正态分布的计量资料采用均数加减标准差表示，不符合正态分布的资料采用中位数、四分位数间距表示，两组间比较采用独立样本t检验；两组间计数资料比较用χ2检验，非正态分布计量资料比较用秩和检验。P＜0.05表示差异有显著性。

2 结果

2.1 基线资料 缺血性卒中后谵妄患者口服给药组年龄为65～87岁，平均年龄（73.6±8.3）岁，直肠给药组年龄为65～91岁，平均年龄（74.2±7.7）岁，其中口服给药组7例有卒中家族史，直肠给药组13例有卒中家族史。口服给药组中13例（43.3%）既往有卒中史，直肠给药组中7例有既往卒中史（23.3%）。两组入院时年龄、性别、既往史、家族史、吸烟饮酒史比较差异无显著性。入院后对两组患者量表测评发现，NIHSS评分中位数在口服给药组和直肠给药组分别为8.5和10，差异比较无显著性，CAM评分分别为（25.8±3.1）和（26.1±5.3），差异无显著性。两组之间基线数据资料见表1。

对两组缺血性卒中患者急性卒中部位进行统计，发现口服给药组在脑叶、基底节区、小脑、脑干发生例数分别为9例、14例、2例和5例，直肠给药组在脑叶、基底节区、小脑、脑干发生例数分别为12例、10例、2例和6例，统计分析显示两组患者缺血性卒中部位差异无显著性（表2）。

表1 卒中后谵妄患者一般情况表

2.2 疗效观察 对所有入组患者的客观指标记录显示，60例患者无1例出现嗜睡、过敏性皮疹、肝肾功能损害及锥体外系反应等严重副作用，所有60例患者用药1周后肝肾功能均无明显变化。口服给药组用药剂量为2.5～10 mg，平均用药剂量为（5.33±2.12）mg，直肠给药组剂量为1.25～10 mg，平均剂量为（4.25±2.06）mg。直肠给药患者平均剂量明显低于口服给药组（差异有显著性）。两组患者1周后CAM评分显示，直肠给药组谵妄评分明显低于口服给药组（表3）。且用药1周后直肠给药组NIHSS评分明显低于口服给药组。

2.3 3个月后随访结果 3个月后对所有60例患者进行电话mRS随访，无失访病例，无死亡病例。直肠给药组mRS分为（3.2±0.35），口服给药组为（3.1±0.37），两组之间比较无显著性差异（T=1.40，P=0.17）。两组之间mRS得分比较差异无显著性（表4）。

3 讨论

周立峰等[17]对645例住院急性卒中患者的回顾性研究发现谵妄发生率约为8.37%；Hüfner等[18]调查了527例急性卒中患者，结果提示急性卒中后第1周有353例患者发生谵妄，谵妄发生率为11.3%。国外Gvrind等[6]综述了2010年10月之前全球卒中后谵妄的相关研究，结果显示卒中后谵妄发生率为2.3%～66%。卒中后谵妄发生率差异较大，考虑可能与入组患者的卒中严重程度、年龄、入排标准[19]、卒中类型等[18，20-21]直接影响谵妄的发生率[22]，因此本研究为保证研究对象的一致性，均只收录缺血性卒中患者，且保证两组在卒中严重程度、年龄及基础疾病方面的基线一致性。既往研究提示相对于出血性卒中患者，缺血性卒中患者意识障碍（如谵妄）发生率低，且程度较轻[23]，同时严重感染及电解质紊乱增加谵妄发生率，因此本研究中谵妄发生率较低可能与入组患者排除了出血性卒中及严重感染、电解质紊乱等因素相关。本次调查中老年卒中患者入院1周内谵妄发生率为10.4%，低于大多数相关研究，可能也与研究只包括缺血性卒中患者且同时排除了重症感染的患者有关。

表2 两组缺血性卒中部位情况表

表3 卒中后谵妄治疗情况及用药7 d后评定表

表4 3个月后两组患者mRS评分随访情况表

大量临床研究证实了奥氮平口服制剂[24]、口崩片[7，25]及静脉给药[26]的安全性及有效性，但目前尚未有直肠给药相关研究。急性谵妄患者常常牙关紧闭，不能配合口服及静脉给药，且多种急性精神症状时患者常常合并神经性呕吐及功能性肠麻痹，上消化道给药途径基本不能实现，有时甚至需要胃液引流，所以直肠给药是否能成为安全有效的替代方式成为了临床医生经常需要考虑的问题。对于谵妄患者来说，尤其是夜间发作患者，临床工作中发现口服及静脉给药的局限性及患者依从性差，且在很多综合医院中缺少非经典抗精神病药物的针剂，而氟哌啶醇等经典抗精神病药物又因副作用大限制了临床使用。奥氮平口崩片采用黏膜吸收的原理，临床试验证实具有和普通口服片相似的吸收速度和程度[7]。直肠给药同样采用黏膜吸收的原理[27]，在给药的同时避免了经口喂药产生不良后果的可能。本实验结果提示，对于谵妄患者，相对于口服给药，直肠给药是一种更为方便有效的给药方式。

对于卒中后谵妄的危险因素，以及谵妄对卒中预后影响的研究结果不一致，Turco[28]对2007年11月～2010年10月入住康复医院的176例老年卒中患者（年龄≥65岁）进行了单中心队列回顾性调查，收集患者的年龄、性别、独居情况、卒中部位类型，入住康复中心的时间及患者的谵妄得分、功能评分情况、住院天数、情绪评分、负性临床事件情况，出院时是否仍有谵妄，出院后回家及出院后回护理单元的例数，住院期间死亡例数等以评估老年卒中患者谵妄的发生率及短期预后情况。结果显示176例卒中患者中58例患者发生谵妄，该研究根据是否发生谵妄分为卒中后谵妄组和非谵妄组，两组患者在年龄、社会身份、卒中前日常生活能力（activity of daily living，ADL）得分，卒中类型及卒中后至康复中心时方面差异无显著性，并发现谵妄是老年卒中患者住院率及住院期间死亡的独立预测因素，但结果显示谵妄对出院时的功能评分、老年卒中后谵妄对卒中的远期预后有不良影响。而Sheng等[29]对156例65岁以上老年急性卒中（包括脑梗死及颅内出血）患者进行了1个月、6个月及12个月的队列研究，以评估老年卒中后患者谵妄发生率及预后；观察指标包括住院天数、出院率、短期及长期死亡率、功能独立性评定量表（Functional Independence Measure，FIM）功能评分及认知功能情况，结果发现156例老年卒中患者发病3 d内有39例发生急性谵妄，谵妄发生率为25%，且谵妄直接与卒中患者的远期死亡率、认知功能下降及远期的不良预后相关，且早期对老年卒中谵妄患者进行及时干预能显著改善患者的预后。McManus等[19]在2007年对全球卒中后谵妄的相关研究做一综述，结果未发现卒中后谵妄的治疗及预防的相关研究。本研究中两组患者谵妄均进行了及时的药物干预，两组患者均无在住院期间及3个月内死亡，但因未将谵妄组与缺血性卒中未发生谵妄组进行比较，故不能武断推断谵妄的有效干预能减少缺血性卒中患者的死亡风险。本研究中两组患者3个月后的mRS得分差异无显著性，初步提示直肠给药方式不会对患者预后造成不良影响。

对老年卒中后谵妄患者，尤其是口服给药困难者，直肠给药是一种安全有效的替代方式，同时用药剂量应小于口服给药剂量。因样本量较小，且对卒中后谵妄的相关危险因素未进行两组的良好匹配，且实验未采用盲法，拟在今后的研究中进一步完善实验设计，增加样本量，进一步验证直肠给药的可行性及优越性。

1 Kutlubaev MA, Akhmadeeva LR, Bikbulatova LF. Delirium in the acute phase of stroke:frequency and predisposing factors[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2013,113:37-41.

2 Kennedy M, Enander RA, Tadiri SP, et al.Delirium risk prediction, healthcare use and mortality of elderly adults in the emergency department[J]. J Am Geriatr Soc, 2014,623:462-469.

3 Young J, Inouye SK. Delirium in older

people[J]. BMJ, 2007, 334:842-846.

4 孙新宇. 卒中后神经精神障碍一例[J]. 中国卒中杂志, 2008, 3:686-689.

5 Wang HR, Woo YS, Bahk WM. Atypical antipsychotics in the treatment of delirium[J]. Psychiatry Clin Neurosci, 2013,67:323-331.

6 Rooney S, Qadir M, Adamis D, et al.Diagnostic and treatment practices of delirium in a general hospital[J]. Aging Clin Exp Res, 2014, 26:625-633.

7 San L, Casillas M, Ciudad A, et al.Olanzapine orally disintegrating tablet:a review of efficacy and compliance[J]. CNS Neurosci Ther, 2008, 143:203-214.

8 王明丽, 蒋军, 王莉英. 直肠给药新制剂的研究进展[J]. 药学与临床研究, 2007, 15:344-346.

9 No authors listed. The World Health Organization MONICA Project (monitoring trends and determinants in cardiovascular disease):a major international collaboration.WHO MONICA Project Principal Investigators[J].J Clin Epidemiol, 1988, 412:105-114.

10 Schmidt R, Petrovic K, Ropele S, et al.Progression of leukoaraiosis and cognition[J].Stroke, 2007, 389:2619-2625.

11 魏娜, 沈东超, 张玉梅, 等. 缺血性卒中合并脑白质病变的危险因素研究[J]. 中国卒中杂志, 2011, 6:960-966.

12 Carin-Levy G, Mead GE, Nicol K, et al.Delirium in acute stroke:screening tools,incidence rates and predictors:a systematic review[J]. J Neurol, 2012, 259:1590-1599.

13 李娟, 邹义壮, 冯峰, 等. 谵妄评定方法修订及其信度、效度测试[J]. 临床精神医学杂志, 2003, 13:147-149.

14 Shi Q, Warren L, Saposnik G, et al. Confusion assessment method:a systematic review and meta-analysis of diagnostic accuracy[J].Neuropsychiatr Dis Treat, 2013, 9:1359-1370.

15 Mc Manus J, Pathansali R, Hassan H, et al.The evaluation of delirium post-stroke[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2009, 24:1251-1256.

16 van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC,et al. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients[J].Stroke, 1988, 19:604-607.

17 周立峰, 章磊, 冯炯. 54例急性脑卒中后谵妄的相关因素分析[J]. 中国临床神经科学, 2009, 17:71.

18 Hüfner K, Sperner-Unterweger B. Delirium in

patients with neurological diseases:Diagnosis,management and prognosis[J]. Nervenarzt,2014, 85:427-436.

19 McManus J, Pathansali R, Stewart R, et al.Delirium post-stroke[J]. Age Ageing, 2007,36:613-618.

20 Oldenbeuving AW, de Kort PL, van Eck van der Sluijs JF, et al. An early prediction of delirium in the acute phase after stroke[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2014, 85:431-434.

21 Neerland BE, Watne LO, Wyller TB. Delirium in elderly patients[J]. Tidsskr Nor Laegeforen,2013, 133:1596-1600.

22 杨进玉. 急性卒中后谵妄的临床特点[J]. 临床神经病学杂志, 2012, 25:253, 277.

23 Chemerinski E, Levine SR. Neuropsychiatric disorders following vascular brain injury[J].Mt Sinai J Med, 2006, 73:1006-1014.

24 Yoon HJ, Park KM, Choi WJ, et al. Efficacy and safety of haloperidol versus atypical antipsychotic medications in the treatment of delirium[J]. BMC Psychiatry, 2013, 13:240.

25 Kinon BJ, Hill AL, Liu H, et al. Olanzapine orally disintegrating tablets in the treatment of acutely ill non-compliant patients with schizophrenia[J]. Int J Neuropsychopharmacol,2003, 62:97-102.

26 McDonnell DP, Landry J, Detke HC. Longterm safety and efficacy of olanzapine long-acting injection in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder:a 6-year, multinational, single-arm, open-label

【点睛】

初步探讨了奥氮平直肠给药的安全性及有效性，为急性缺血性卒中后谵妄患者的急性期症状控制提供了一种有效的干预方式和给药途径。