脑微出血和认知障碍的研究进展

戴若莲，李焰生

脑微出血（cerebral microbleed，CMB）是一种由于脑内微小血管（＜200 μm）病变所致的以微小出血为主要特点的脑实质亚临床损害[1]，与腔隙性梗死，白质病变同属于脑小血管病变。CMB作为脑小血管病的一种影像学标志，既往认为它仅仅是一种亚临床损害，不会出现临床症状[2]。但近年来，多项研究结果发现CMB的数量、部位与认知障碍存在一定相关性，本文对此展开综述，以期为临床治疗或延缓高危人群的认知衰退提供帮助。

1 脑微出血的概念及影像学特点

CMB是脑内微小血管破裂或血液微量渗漏所致，微量出血后，血液裂解成分（含铁血黄素、脱氧血红蛋白和铁蛋白）在脑微小血管周围间隙沉积[1]。由于CMB发生时通常无相关临床症状和体征，常规电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）对它也不敏感，因此以往无法检出。随着磁共振梯度回波成像（gradient-echo magnetic resonance imaging，GRE）及磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）技术的出现及应用，CMB开始为人们所知并日益受到重视。GRE对顺磁性物质含铁血黄素高度敏感，CMB在GRE上表现为圆形、质地均一、边缘清楚的直径2～5 mm的局灶性信号缺失区[3]。SWI是在GRE基础上发展而来，对CMB影像检出率更高[4]。2013年国际脑小血管病变影像学标准将CMB统一定义为MRI的T2-GRE或SWI序列中发现的直径2～5 mm，有时达到10 mm的黑色信号病灶，周边无水肿，同时应排除由软脑膜血管、钙化或铁沉积，外伤性弥漫轴索损伤或其他类似低信号影[5]。CMB主要发生于皮质及皮质下白质、基底节、丘脑、脑干和小脑等小血管分布丰富区域。高血压病及脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是CMB最常见的危险因素[6-7]，局限于脑叶的CMB被认为与CAA相关，而位于大脑深部及幕下的CMB则与高血压性微血管病变有关[8]。

2 脑微出血与健康人群的认知功能研究

流行病学研究发现，CMB在正常人群中的发病率为4.7%，并且随年龄增加发病率逐渐上升[9]。2008年Yakushiji等在518例健康人群中用MRI的T2-GRE序列检测CMB，通过简易精神状态检查量表（Minimum Mental State Examination，MMSE）评估认知功能，发现MMSE得分异常与CMB的存在及数量显著相关，其中认知功能中的注意力和计算力最易受到影响[10]。2010年Qiu等在3906例社区人群中评价记忆、信息处理速度及执行功能3项认知功能，通过MRI的T2-GRE序列检测CMB，发现有CMB者的信息处理速度及执行功能受损，位于大脑半球深部及幕下的CMB更容易引起上述功能受损[11]。2012年Poels等研究3979例平均年龄为60.3岁的非痴呆普通老人的总体认知功能及记忆、复述、信息处理速度、执行功能、运动功能等与CMB数目之间的关系，结果显示CMB的数目越多，MMSE评分越低，总体认知功能损害越重，尤其是脑叶中有大量CMB者的认知障碍最重[12]。2014年发表的在新加坡健康老年华人中开展的痴呆流行病学调查发现，CMB是认知功能损害的独立危险因素[13]。上述研究都提示CMB的数量及存在部位与正常人群的认知功能密切相关。

3 脑微出血与血管性认知障碍

3.1 脑微出血与散发性脑血管病 CMB在卒中患者中的发生率远高于正常人群，见于35%的缺血性卒中患者及60%脑出血患者[14]，在血管性痴呆患者中比例高达84.9%[15]。2004年Werring等最早进行了CMB与认知功能之间关系的研究，通过MRI的T2-GRE序列检测CMB，MMSE评估认知功能，比较了25例有CMB的缺血性卒中患者和30例无CMB的缺血性卒中患者的认知功能，匹配了年龄、性别、受教育程度等可能影响认知的因素，发现合并有CMB的缺血性卒中患者中60%存在执行功能损害，而在无CMB的缺血性卒中患者中这一比例仅为30%，病灶更多分布于额叶及基底节[16]。2011年van Es等[17]研究发现调整性别、年龄、白质疏松体积、梗死等混杂因素后，认知损害包括注意力、语义记忆、延迟记忆、再认、视觉记忆与CMB数量有关。2012年荷兰阿纳姆－内梅亨大学弥散张量和磁共振成像的队列研究（Radboud University Nijmegen Diffusion tensor and Magnetic resonance imaging Cohort，RUN DMC）检测503例有小血管疾病［定义腔隙性梗死和（或）白质疏松］而无痴呆表现的老年人的认知功能，通过主观的15项半结构化采访及客观的MMSE评估认知功能，发现CMB的存在和数量主要影响精神运动速度和注意力，尤其是额颞叶和大脑深部的CMB对精神运动速度和注意力的影响更大[18]。我国卒中人群中亦有类似发现，合并CMB的缺血性卒中与无CMB的缺血性卒中患者比较，可出现明显执行功能障碍[19]，腔隙性梗死患者CMB的部位、数量和认知损害有关，混合性或深部病变易引起认知损害[20]。

CMB和血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）的进展之间的相关性有待进一步研究。Gregoire等[21]纳入55例卒中患者，合并CMB（平均5个病灶）的卒中患者为试验组，同时匹配无CMB的卒中患者为对照组，平均随访5.7年，对最终存活并接受复检的26例患者评估包括当前掌握的知识，非文字记忆，视觉记忆，命名能力，感知功能，前额部-执行功能，反应速度和注意力，结果发现两组患者的平均认知功能损伤均增加，前期存在CMB的患者较无CMB患者，前额部-执行功能的损伤更普遍，且有50%的CMB组患者随访后出现了新的CMB病灶，而对照组仅为8%；该研究认为临床卒中患者中CMB的存在与前额部-执行功能的损伤有关，其基线水平对长期认知功能变化有一定的预示作用。Ayaz等[22]纳入28例健康人和75例有轻度认识功能障碍（mild cognitively impairment，MCI）患者，共随访4年，每年行SWI检查，发现健康组无CMB病灶超过3个以上，而MCI患者中有6例，其中5例为进展性认知功能障碍（progressive cognitive impairment,PCI）。

3.2 脑微出血与遗传性脑血管病 常染色体显性遗传脑小血管病伴随皮质下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是经典的小血管病和血管性痴呆类型，在CADASIL患者中CMB增加导致执行功能和记忆障碍明显[23]。流行病学提示CADASIL患者中CMB的总体发病率约为36%，患病率随年龄逐渐增加，50岁内患病率仅为19%，而60岁后几乎所有患者均可见CMB。病灶分布在整个大脑，以基底神经节和丘脑略有优势[24]。Liem[25]对CADASIL患者进行了7年的追踪随访，发现同正常对照组相比，CADASIL患者的认知功能下降，其执行功能障碍严重程度，与CMB数量正相关。CMB在CADASIL患者认知障碍发展中的作用尚有待进一步研究。AD）是最常见的神经变性导致的痴呆，也是引起痴呆的首要病因。以往认为AD和血管性痴呆是两种孤立的情况，但临床上两种痴呆常伴随发生，提示两者间可能存在共同的发病机制，CMB可能是其中的桥梁。Pettersen等[26]纳入80例AD患者，25例健康人群为对照组，通过T2-GRE检测CMB，结果发现AD患者中CMB发生率为29%，对照组健康人群中的发生率为12%，其中多个CMB（＞3个）仅见于AD组，AD组中CMB主要发生在脑叶，达到92%，其中枕叶占57%。Cordonnier等[27]的研究也支持AD患者的CMB多发生在脑叶。Goos等[28]对AD患者研究发现，CMB阳性患者的MMSE得分较低，且数目与评分呈负相关，该研究提示CMB可能成为监测AD发生与进展的新手段。Staekenborg等[29]对152例轻度认知障碍患者进行追踪随访1～3年，发现在最终发展成AD的56例患者中，CMB数量增加2倍以上。对CMB的深入研究可能有助于对AD发病机制的理解。

Reuck等[30]对150例不同类型神经变性性痴呆及15例年龄匹配的对照组尸检发现，与对照组相比，CMB在额颞叶痴呆及皮质基底节变性患者中的分布差异无显著性；路易体痴呆患者的CMB主要分布于皮质及皮质下；进行性核上性麻痹患者的CMB主要分布于小脑齿状核和脑桥被盖部。这种部位分布差异和不同类型痴呆之间的联系有待进一步探索。

4 脑微出血与神经变性性痴呆

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，

5 脑微出血促进认知障碍进展的机制

5.1 脑微出血与血管性认知障碍 CMB促进VCI的机制尚不明确，推测CMB可能通过血管周围含铁血红素沉积，促进病变局部脑组织退化，直接破坏重要的皮质功能区和皮质下结构的联系。Werring等[16]研究发现，患者执行障碍与额叶和基底核CMB数量呈正相关，推测主要发生在额叶和基底神经节的CMB影响与认知有关的去甲肾上腺素和5-羟色胺神经递质，导致执行功能障碍。Nardone等[31]研究发现CMB通过影响中枢胆碱能，引起认知功能中的注意力和计算力显著下降。CMB还可以影响功能区神经元，神经元功能障碍进一步导致局部功能受损。除了直接作用外，CMB通过间接因素（如动脉痉挛引起低灌注和微梗死）参与认知障碍发展[32]。另有学者认为CMB可能是导致认知障碍的潜在血管病变（如淀粉样血管病变或高血压性小血管病）的生物学标志，CMB增加提示引起认知障碍的小血管病变加重[23，33]。目前认为CMB可能通过多种因素，直接或间接作用于认知相关区域，包括皮质、皮质下结构及血管，共同作用促进VCI的发生，但其具体的作用机制还有待进一步研究。

5.2 脑微出血与阿尔茨海默病 CAA是由β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）在大脑皮质及软脑膜的中小血管壁内沉积所导致的颅内血管病，其发病率在认知功能完好的老年人群中为20%～40%，在痴呆人群中为50%～60%，AD患者尸检中发现CAA超过90%[34-35]，故CAA被认为和AD发病密切相关。Vernooij等[6]研究认为，局限于皮质的CMB与CAA有关。Dierksen等[36]通过MRI及匹兹堡复合物（Pittsburgh compound B，PIB）标记的正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomographycomputed tomography，PET-CT）研究显示，在CAA相关的CMB区域PIB的浓集明显增加，提示CMB好发于Aβ沉积的区域，其数量被认为是反映CAA严重程度的最佳生物学指标。脑叶CMB可以作为诊断CAA的有效指标[37]。目前认为CAA患者血管Aβ逐步沉积，影响神经血管单元的功能，进而促进微血管和神经退化过程，造成血管反应性损害可能导致慢性动脉缺血或急性缺血性局灶性病变。血管损伤（包括高血压动脉病）可能导致清除Aβ受损，促进其进一步沉积血管壁。CMB可能是这些复杂过程的中心环节。

随着影像技术的进步，CMB的检出率不断提高，其临床意义的研究也在逐步深入。越来越多的研究证实，CMB的部位及数量和认知障碍存在相关性，以影响执行功能为主，参与多种类型认知障碍的发生及进展，但是有待进一步开展大规模多中心临床研究及随访，以期为临床预测认知障碍高危群体提供依据。对CMB致病机制的深入研究及干预治疗，将有助于针对高危个体并采取最佳预防策略及延缓认知障碍的进展。

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【点睛】

本文简单介绍了脑微出血的影像学特点，重点阐述其和各种类型认知障碍的相关性及可能的作用机制。