卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南（第五部分）

解洪荣，余飞，高伟明，胡晖，顾晓波，朱雯霞，安荷娣，熊昕丽，黄东雅，王少石（：并列第一作者）

非心源性栓塞所致卒中或短暂性脑缺血发作的抗栓治疗

抗血小板药物

美国食品药品管理局（Food and Drug Administraton，FDA）批准4种抗血小板方案可用于预防卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者血管事件再发（即阿司匹林、双嘧达莫/阿司匹林联合、氯吡格雷和噻氯匹定）。这些药物通常可使卒中、心肌梗死和死亡的相对风险降低约22%，但这些药物之间也存在着很大差异，对治疗的选择具有直接影响。

阿司匹林

阿司匹林可预防近期发生过卒中或TIA的患者再发卒中。一项阿司匹林预防卒中再发的安慰剂对照试验的荟萃回归分析显示，阿司匹林能使任何类型卒中（即出血性和缺血性）发生的相对风险降低15%［95%可信区间（confidence interval，CI）6%～23%）］。尽管应用＜75 mg治疗剂量的数据有限，但使用不同剂量阿司匹林（50～1500 mg/d）取得的疗效程度是相似的。与此相反，不良反应则与药物剂量有关，阿司匹林主要的不良反应是胃肠道出血，并且剂量越大发生胃肠道出血的风险越高。长期应用小剂量（≤325 mg）阿司匹林的患者每年发生严重胃肠道出血的风险约为0.4%，是未服药患者的2.5倍。阿司匹林增加的出血性卒中风险较未服药患者发生的缺血性卒中风险小，因此，在卒中二级预防中使用阿司匹林整体上可以获益。

噻氯匹定

噻氯匹定是血小板腺苷二磷酸受体拮抗剂，已有3项脑血管疾病患者的随机试验对其进行了评估。其中一项试验显示噻氯匹定优于安慰剂，另一项试验显示优于阿司匹林，而第三项试验则发现与阿司匹林差异无显著性。由于噻氯匹定的不良反应以及新药的出现，噻氯匹定已很少在目前的临床实践中使用。

氯吡格雷

氯吡格雷是另一种血小板腺苷二磷酸受体拮抗剂，是继阿司匹林、阿司匹林/双嘧达莫联合和噻氯匹定之后有效的卒中二级预防药物。氯吡格雷单药治疗已经在两项卒中二级预防试验中得到验证，一项是与阿司匹林单药治疗比较，另一项是与阿司匹林/双嘧达莫联合治疗比较。两项试验中治疗组的主要终点发生率相似。目前尚无在卒中二级预防中比较氯吡格雷与安慰剂疗效的试验。

氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较（Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events，CAPRIE）试验比较了氯吡格雷与阿司匹林单药的疗效。超过19 000例患有卒中、心肌梗死或周围血管病的患者被随机分配到阿司匹林325 mg/d治疗组或氯吡格雷75 mg/d治疗组，其中，氯吡格雷治疗组缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡事件的年发生率为5.32%，而阿司匹林治疗组为5.83%相对危险度降低率（relative risk reduction，RRR）8.7%；95%CI0.3%～16.5%；P=0.043］。值得注意的是，对CAPRIE试验发生卒中后入组的亚组患者分析表明，氯吡格雷治疗组卒中、心肌梗死或血管性死亡事件的年发生率更低，但差异无显著性。该亚组分析中，氯吡格雷治疗组缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡事件的年发生率是7.15%，而阿司匹林治疗组是7.71%（RRR7.3%；95%CI5.7%～18.7%；P=0.26）。CAPRIE试验不是为了明确在卒中患者中氯吡格雷的疗效是否优于或相当于阿司匹林而设计的。

卒中二级预防有效性研究（Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes，PRoFESS）比较了氯吡格雷与阿司匹林/缓释双嘧达莫联合的疗效。PRoFESS试验是一个非劣性研究。20 332例非心源性栓塞性缺血性卒中患者被平均随访了2.5年，阿司匹林/双嘧达莫联合治疗组卒中再发率是9.0%，而氯吡格雷治疗组是8.8%［风险比（hazard risk，HR）1.01；95%CI0.92～1.11）］。由于CI的上限超过了非劣性的边界（HR1.075），研究者得出的结论是阿司匹林/双嘧达莫联合治疗不次于氯吡格雷。尽管颅内出血的风险在两个治疗组之间差异无显著性，但阿司匹林/缓释双嘧达莫联合治疗组的胃肠道出血风险显著高于氯吡格雷治疗组。

总体来讲，氯吡格雷的安全性与阿司匹林相比只有细微的差别。与噻氯匹定一样，腹泻和皮疹的发生较阿司匹林常见，但其他胃肠道症状和出血相对少见。已发表的研究显示，氯吡格雷治疗组中性粒细胞减少症的发生并不多于阿司匹林治疗组或安慰剂组，但有少数血栓性血小板减少性紫癜的报道。最近，有证据表明质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI），如埃索美拉唑，可能会降低氯吡格雷的疗效。然而，一项大样本的丹麦研究表明，PPI本身可能增加心血管事件的风险，因此，当与氯吡格雷同时使用时，PPI可能是氯吡格雷疗效下降的原因。如果使用氯吡格雷的患者需要抑酸治疗，应考虑H2受体阻滞剂；如果使用PPI，泮托拉唑可能较奥美拉唑更好，因为奥美拉唑能降低CYP2C19 P-450细胞色素位点的效应。除了PPI对CYP2C19系统的作用外，CYP基因的功能性遗传变异也能影响氯吡格雷抑制血小板的有效性。与非携带者相比，最少携带一个CYP2C19功能降低等位基因可使血浆氯吡格雷活性代谢产物相对减少32%（P＜0.001）。

双嘧达莫/阿司匹林联合治疗

双嘧达莫抑制磷酸二酯酶，并增强前列环素相关的血小板聚集抑制作用。目前已有4项大型随机对照试验验证了双嘧达莫/阿司匹林联合治疗对卒中患者的疗效。这些试验同时表明，在卒中二级预防中双嘧达莫/阿司匹林联合治疗至少与阿司匹林单药治疗一样有效，但患者的耐受性相对较差。

第一项大型试验是欧洲卒中预防研究（European Stroke Prevention Study ESPS）-1，2500例患者随机分为安慰剂组或阿司匹林325 mg/速释双嘧达莫75 mg每日3次联合治疗组。24个月后，联合治疗组卒中或死亡率为16%，而安慰剂组是25%（RRR33%；P＜0.001）。

第二项大型试验是ESPS-2，6602例既往卒中或TIA患者在析因设计中随机分为4组：①阿司匹林25 mg每日2次/缓释双嘧达莫200 mg每日2次联合治疗组；②阿司匹林25 mg每日2次治疗组；③缓释双嘧达莫单药治疗组；④安慰剂组。与安慰剂组相比，阿司匹林单药治疗组卒中风险降低18%（P=0.013），双嘧达莫单药治疗组是16%（P=0.039），而联合治疗组是37%（P＜0.001）。与阿司匹林单药治疗相比，联合治疗卒中风险降低23%（P=0.006），卒中或死亡风险降低13%（P=0.056）。双嘧达莫并没有明显增加出血风险，但联合治疗组头痛和胃肠道症状更为常见。由于研究者报告的数据质量问题、应用较低剂量的阿司匹林，以及许多国家应用阿司匹林作为标准治疗的同时选择了一种安慰剂等，使得该研究的解释显得复杂。

第三项大型试验是欧洲/澳大利亚可逆性缺血性卒中预防试验（European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial，ESPRIT），研究者采用前瞻、随机、公开和盲法终点评估的设计，在新近6个月内患缺血性卒中或TIA的患者中，比较了阿司匹林单药治疗和阿司匹林/双嘧达莫联合治疗对卒中、心肌梗死、血管性死亡的预防或大出血的情况。虽然不同医生使用阿司匹林治疗的剂量从每日30～325 mg不等，但每组的平均剂量为75 mg。双嘧达莫治疗组中，83%的患者使用缓释剂，其余则使用速释剂。试验3.5年后，联合治疗组13%的患者发生主要终点事件，而阿司匹林单药治疗组为16%（HR0.80；95%CI0.66～0.98；绝对风险降低，每年1.0%；95%CI0.1～1.8）。在这种公开试验中，如果患者或现场研究者向协调中心报告的潜在血管事件存在差异，那么潜在终点事件的报告就可能出现偏差。联合治疗组出乎意外的大出血发生率低（联合治疗组35次，而阿司匹林单药治疗组53次）可能就提示这种偏差。最终，研究者没有报告随机化的危险因素管理，其中，如果有偏差，就可以解释部分结果的差异。

第四项大型试验是前面提到的PRoFESS研究，研究显示氯吡格雷治疗组和双嘧达莫/阿司匹林联合治疗组的卒中再发率差异无显著性。严重出血事件在联合治疗组较常见（4.1%vs3.6%），但差异无显著性。不良事件导致药物中断在联合治疗组更常见（16.4%vs10.6%）。因为联合治疗有更高的不良反应和更早的药物中断，因此耐受性较抗血小板单药治疗差。

最新的一项研究比较了缓释双嘧达莫200 mg/阿司匹林25 mg每日2次联合治疗和阿司匹林100 mg每日1次单药治疗对缺血性卒中后90 d患者的神经功能保护效果。症状出现后24 h内开始治疗。7 d后，阿司匹林单药治疗组的患者转为联合治疗。在90 d时，通过改良Rankin量表测量患者神经功能差异无显著性。

氯吡格雷与阿司匹林联合治疗

氯吡格雷对近期短暂性脑缺血发作或缺血性卒中高危患者动脉粥样硬化的治疗研究（Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High-Risk Patients With Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke，MATCH）中，比较了氯吡格雷75 mg/阿司匹林75 mg联合治疗与氯吡格雷75 mg单药治疗对新近患TIA或缺血性卒中患者发生血管事件的预防作用。对7599例患者随访了3.5年，观察缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡或因任何中枢性或周围性血管事件再住院等主要复合终点。与氯吡格雷单药治疗相比，联合治疗在降低主要终点或任何次要终点方面均无明显获益。联合治疗组的严重出血风险却明显增加，致死性出血事件绝对增加1.3%。虽然对急性冠脉综合征患者推荐氯吡格雷/阿司匹林联合治疗优于阿司匹林单药治疗，但对超过急性期开始治疗的TIA或卒中患者，MATCH研究并没有显示类似的风险与获益比。

4项二级预防试验（3项大型试验和1项小型试验）对氯吡格雷/阿司匹林联合治疗与阿司匹林单药治疗进行了比较。阿司匹林、氯吡格雷与阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究（Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization，Management，and Avoidance，CHARISMA）纳入15 603例有明显临床心血管疾病或多重风险因素的患者。平均随访28个月后，主要终点发生率（心肌梗死、卒中或心血管性死亡）在联合治疗组为6.8%，阿司匹林单药治疗组为7.3%（RR0.93；95%CI0.83～1.05；P=0.22）。对卒中后入组患者的亚组分析显示，与阿司匹林单药治疗相比，联合治疗增加了出血风险，但是差异无显著性。在最近发表的皮层下小卒中二级预防（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）研究纳入3026例经颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）确诊的180 d内患腔隙性卒中的患者被随机分为氯吡格雷75 mg/阿司匹林每日325 mg联合治疗组和阿司匹林每日325 mg单药治疗组。主要终点指标是缺血性或出血性卒中再发，阿司匹林单药治疗组的年发生率为2.7%，联合治疗组为2.5%。联合治疗组缺血性卒中再发率略低，但颅内出血率略高。联合治疗组所有原因的死亡率均明显升高，如严重出血不良反应，主要是胃肠道出血风险增加。

有两项试验针对阿司匹林/氯吡格雷联合治疗TIA后数月患者的卒中预防效果展开研究。快速评估卒中和TIA以预防早期再发（Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to Prevent Early Recurrence，FASTER）试验纳入24 h内发生TIA或轻型卒中的患者中，比较联合治疗（阿司匹林每日81 mg/氯吡格雷300 mg负荷剂量后继以每日75 mg）和阿司匹林单药治疗的卒中预防效果。但该试验被提前终止，原因是入组缓慢，且已显示联合治疗组缺血性终点事件发生率有下降趋势，仅1%的症状性颅内出血的小风险。最近，中国一项大型随机对照试验表明，联合治疗对急性小卒中或TIA患者是有益的。氯吡格雷用于急性非致残性脑血管高危人群（Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究，入组年龄≥40岁的24 h内发生急性非致残性脑血管事件的患者。该研究为双盲和安慰剂对照试验。试验中两个治疗组的阿司匹林首剂负荷剂量为75～300 mg（不同患者的剂量由治疗医生决定）。阿司匹林/氯吡格雷联合治疗组中患者从第2～21天应用阿司匹林每日75 mg，氯吡格雷首剂300 mg，然后在第2～90天每日75 mg。阿司匹林治疗中患者从第2～90天应用阿司匹林每日75 mg。氯吡格雷/阿司匹林联合治疗组8.6%的患者发生主要终点事件（缺血性或出血性卒中），而阿司匹林单药治疗组有11.7%（HR0.68；95%CI0.57～0.81；P＜0.001）。两个治疗组中重度出血的发生率相似。因为卒中和二级预防实践的流行病学调查在中国与美国和欧洲之间存在差异，CHANCE试验的研究者们为了证实研究发现的国际适用性，提到正在进行类似试验的重要性。

口服抗血小板药物治疗的选择

随着CHANCE研究的发表，抗血小板药物的选择需要考虑时间问题。缺血性小卒中或TIA后24 h内启动阿司匹林/氯吡格雷联合治疗可有效预防卒中在第一个90天内再发。正在进行的对新发TIA和缺血性小卒中应用导向血小板抑制（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）试验的结果（ClinicalTrials.gov，唯一识别符：NCT00991029）将为该治疗领域提供进一步的指导。

上述证据表明，急性期后或持续超过90 d启动治疗时，阿司匹林、阿司匹林/双嘧达莫联合、噻氯匹定对卒中二级预防均有效。目前还没有氯吡格雷与安慰剂组比较的研究，还未有研究明确表明氯吡格雷优于其他抗血小板药物。对CAPRIE研究和PRoFESS研究生存曲线的观察表明，氯吡格雷和阿司匹林/双嘧达莫联合可能是等效的，根据推理与阿司匹林也是等效的。

对于长期二级预防药物的选择应以相对有效性、安全性、成本、患者特征和患者偏好为基础。阿司匹林/双嘧达莫联合治疗可能较阿司匹林单药治疗更能有效预防卒中再发和预防卒中、心肌梗死、死亡或大量出血复合终点的发生。一般说来，与用阿司匹林单药治疗相比，联合用药治疗1年能预防100例患者发生1次事件。在二级预防中，噻氯匹定可能较阿司匹林更为有效，但是安全性问题和不良反应限制了它的临床应用价值。因噻氯匹定与血栓性血小板减少性紫癜有关，因此应只在患者不能耐受其他药物时谨慎使用。

阿司匹林或阿司匹林/双嘧达莫联合治疗发生胃肠道出血或其他大出血风险可能较氯吡格雷更大。虽然差异很小，但是每年每500例患者中会有1例发生大出血。剂量50～75 mg的阿司匹林与阿司匹林/双嘧达莫联合治疗的风险似乎是相似的。然而，阿司匹林/双嘧达莫联合治疗较阿司匹林或氯吡格雷单药治疗耐受性差，主要是因为头痛。

在成本方面，阿司匹林是目前最便宜的药物。购买成本比其他药物至少低20倍。

可能会影响药物选择的患者特征包括特定药物耐受性和伴随疾病。对阿司匹林过敏或不能耐受其胃肠道不良反应的患者，选择氯吡格雷比较合适。对于不能耐受双嘧达莫所致头痛的患者，选择阿司匹林或氯吡格雷比较合适。对于急性冠脉综合征或近期行血管支架的患者选择阿司匹林/氯吡格雷联合治疗较合适。

抗血小板药物耐药或无效

通过血小板功能检测可检出极少数服用阿司匹林或氯吡格雷的患者对其耐药。患者对抗血小板药物检测反应有差异的原因是多因素的，而且可能与伴随疾病有关，如糖尿病、遗传因素和同时服用其他药物。对阿司匹林和氯吡格雷无效的冠状动脉缺血患者再发缺血性血管事件和死亡的风险更大。给予对阿司匹林或氯吡格雷耐药的患者另一种替代治疗或加用第二种药物，这似乎是本能的想法，但这种方法的风险和获益尚未深入研究。在一项患者接受冠状动脉支架的试验中，一组患者给予血小板功能检测，并且根据检测结果调整药物，这组患者与没有进行检测和药物调整的患者相比常常发生更多的终点事件。在最近另一个报告中，250例缺血性卒中和74例TIA患者接受了血小板功能检测，检测对于花生四烯酸或腺苷二磷酸的光学血小板聚集反应。其中服用阿司匹林的患者中，有43%被认为是无效的，而服用氯吡格雷的患者有35%。试验共纳入324例患者，其中73例有过抗血小板方案的调整，余251例没有抗血小板方案。不论是否进行倾向评分调整，进行了抗血小板方案调整的患者较未进行过调整的患者继发死亡、出血或缺血性事件的发生率明显更高（40%vs21%）。对阿司匹林或氯吡格雷无效的患者明显更频繁地调整抗血小板治疗方案。尽管这项研究规模不大，但它有着实质性的临床意义，其他具有更大样本量卒中/TIA患者的研究团队应该重复该试验。目前可用的血小板功能检测异常结果的临床意义是否与日后的卒中或TIA风险有关尚不清楚。目前，还不推荐常规血小板功能检测，结果也不应该用来调整当前的抗血小板治疗方案。

治疗过程中发生卒中的患者抗血小板药物选择

目前首次或再次出现卒中的患者一般已经开始抗血小板治疗。遗憾的是，目前还尚未有临床试验证实更换抗血小板药物能降低卒中再发的风险。

联合应用口服抗凝药物和抗血小板药物

尽管口服抗凝药和抗血小板药联合经常用于心房颤动和心血管疾病患者，但没有心血管疾病的卒中或TIA患者很少应用。如前所述，口服抗凝治疗能非常有效地降低心房颤动患者的卒中风险，而且抗血小板药确实能降低心血管疾病患者原发性和继发性心肌梗死的发生风险。联合治疗患者发生大出血不良反应的风险大幅增加，而且前期研究表明口服维生素K拮抗剂抗凝治疗至少与抗血小板治疗预防心肌梗死风险的疗效相当，因此大多数伴心房颤动和心血管疾病的患者不需要联合治疗。不论是否有卒中史和伴随心血管疾病，大多数心房颤动患者单独应用维生素K拮抗剂抗凝治疗应该足够降低心血管和脑血管事件的发生风险。唯一的例外是近来行支架置入治疗的患者，因为没有证据表明单独应用维生素K拮抗剂抗凝治疗对他们足够有效。

新药

至少3种其他抗血小板药物正在进行卒中二级预防疗效的研究，包括三氟柳、西洛他唑、沙格雷酯。最近，一项非劣性研究未能证明沙格雷酯的疗效劣于阿司匹林。对三氟柳已经进行了几项试验，但还没有发现其优于阿司匹林。西洛他唑已被FDA批准用于间歇性跛行的治疗，但用于卒中的治疗还需进一步的研究。一项随机、双盲预备试验初次比较了西洛他唑与阿司匹林（剂量不详）的疗效，它纳入了720例近期发生过缺血性卒中的患者。在12～18个月的随访中发现，西洛他唑没有显著减少任何卒中主要终点事件的发生（HR0.62；95%CI0.30～1.26）。在一项更大型的三阶段非劣性试验中，2757例亚洲非心源性栓塞性卒中患者随机分为西洛他唑100 mg每日2次治疗组或阿司匹林81 mg每日1次治疗组。西洛他唑治疗组的停药率高于阿司匹林治疗组（34%vs25%）。平均随访29个月后，西洛他唑治疗组任何卒中主要终点事件的年发生率是2.76%，而阿司匹林治疗组是3.71%（HR0.74；95%CI0.64～0.98）。符合非劣性试验的标准。继发终点事件脑梗死没有被西洛他唑显著降低（每年2.43%vs每年2.75%；HR0.89；95%CI0.65～1.20）。但西洛他唑的颅内和全身性出血的发生率明显低于阿司匹林（每年0.77%vs每年1.78%；HR0.46；95%CI0.30～0.71）。尤其是颅内出血方面，西洛他唑治疗组明显少于阿司匹林治疗组（分别是8次和27次事件）。但西洛他唑还没有非亚洲人群中的研究数据，不确定这种疗效是否也适用于其他人群。一项大型试验入组了19 000例以上缺血性卒中和TIA患者，比较了新型抗血小板药物特鲁曲班与阿司匹林的疗效。该试验并没有证实特鲁曲班非劣于阿司匹林，因此该药的开发被终止了。到目前为止，这些新药均未被FDA批准用于预防卒中再发。

抗血小板药物的治疗建议

（1）对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，推荐使用抗血小板药而不是口服抗凝药来降低卒中再发及其他心血管事件的发生风险（Ⅰ类推荐；A级证据）。

（2）推荐阿司匹林（每天50～325 mg/d）单药治疗（Ⅰ类推荐；A级证据）、阿司匹林25 mg/缓释双嘧达莫200 mg每日2次联合治疗（Ⅰ类推荐；B级证据）为预防TIA或缺血性卒中患者卒中再发的首选治疗（修订后的建议）。

（3）氯吡格雷（75 mg）单药治疗对卒中二级预防是一个合情合理的选择，可替代阿司匹林单药治疗或阿司匹林/双嘧达莫联合治疗（Ⅱa类推荐；B级证据）。这项建议也适用于对阿司匹林过敏的患者。

（4）抗血小板药物的选择应当个体化，根据患者的危险因素、经济情况、耐受性、药物相对已知的有效性及其他临床特征进行选择（Ⅰ类推荐；C级证据）。

（5）缺血性小卒中或TIA后24 h内，可考虑开始氯吡格雷与阿司匹林联合治疗，持续应用90 d（Ⅱb类推荐；B级证据）（新建议）。

（6）小卒中或TIA后数日或数年开始氯吡格雷与阿司匹林联合治疗，或持续应用2～3年，出血风险高于其中任何单药治疗，不推荐在缺血性卒中或TIA后二级预防中常规长期使用（Ⅲ类推荐；A级证据）。

（7）对服用阿司匹林期间发生缺血性卒中或TIA的患者，没有证据表明增加阿司匹林剂量能够额外获益。尽管通常会考虑更换抗血小板药，目前尚无针对在服用阿司匹林期间发生缺血事件患者的单药或联合用药研究（Ⅱb类推荐；C级证据）。

（8）对缺血性卒中或TIA、心房颤动和心血管疾病患者，不确定抗血小板和维生素K拮抗剂抗凝联合治疗是否能降低缺血性心血管和脑血管事件的发生风险（Ⅱb类推荐；C级证据）。不稳定型心绞痛和冠状动脉支架置入是获批联合双联抗血小板治疗/维生素K拮抗剂抗凝治疗的特殊情况（新建议）。

口服抗凝剂

几项随机试验的结果已经比较了维生素K拮抗剂抗凝治疗和抗血小板治疗对非心源性卒中或TIA患者卒中再发的预防疗效。这些试验入组的患者大部分是不同病因的，例如颅外大动脉或脑动脉粥样硬化性卒中、小穿支动脉病变或隐源性卒中。其中的两项试验选择性入组与脑动脉粥样硬化狭窄有关的TIA或卒中患者。这些试验均未证实维生素K拮抗剂抗凝治疗在预防卒中再发方面优于抗血小板治疗，而且一些试验还显示维生素K拮抗剂抗凝治疗增加大出血的风险。

这些试验中最大的是可逆性缺血性卒中的预防研究（Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial，SPIRIT）、华法林-阿司匹林卒中再发的研究（Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study，WARSS）和ESPRIT。SPIRIT试验入组了1316例患者，因为发现口服大剂量抗凝［（国际标准化比值（international normal ratio，INR）3.0～4.5）］比阿司匹林（30 mg/d）的出血风险增加，因此早期终止了试验。WARSS双盲试验纳入2206例非心源性卒中患者，比较华法林（INR 1.4～2.8）与阿司匹林（325 mg/d）的疗效，结果发现2年内华法林和阿司匹林对预防卒中再发或死亡差异无显著性（华法林：17.8%；阿司匹林：16.0%，P=0.25；HR1.13；95%CI0.92～1.38）。两组药物之间大出血的概率比较差异亦无显著性（华法林治疗组每年为2.2%，阿司匹林治疗组为1.49%）。亚组分析显示在包括大动脉粥样硬化、小穿支动脉病变或隐源性卒中的不同卒中亚型华法林疗效均不优于阿司匹林。ESPRIT试验在1068例患者中比较了口服抗凝（INR 2.0～3.0）与阿司匹林（30～325 mg/d）的疗效。该试验被提前终止了，因为一个配套试验显示阿司匹林/双嘧达莫联合治疗优于阿司匹林单药治疗。ESPRIT试验平均随访了4.6年，平均INR为2.57。主要终点事件发生率（所有血管源性死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死或大出血）在抗凝治疗组是19%，而阿司匹林治疗组为18%（HR1.02；95%CI0.77～1.35）。与阿司匹林单药治疗相比，抗凝治疗组大出血的风险显著增高（HR2.56；95%CI1.48～4.43），缺血事件发生率虽然降低（HR0.73；95%CI0.52～1.01），但差异无显著性。

最近的一项荟萃分析汇总了8项随机试验（包括SPIRIT、WARSS和ESPRIT），共包括5762例接受维生素K拮抗剂抗凝治疗或抗血小板治疗的患者，结果表明在预防血管事件发生方面维生素K拮抗剂抗凝治疗并不优于抗血小板治疗（中等剂量抗凝治疗：RR0.80；95%CI0.56～1.14；大剂量抗凝治疗：RR1.02；95%CI0.49～2.13）。此外，中等剂量和大剂量的维生素K拮抗剂抗凝治疗增加了大出血的风险（INR 2～4.5；中等剂量：RR1.93；95%CI1.27～2.94；大剂量：RR9.0；95%CI3.9～21），但小剂量抗凝治疗并不增加出血风险（RR1.27；95%CI0.79～2.03）。目前还没有随机试验比较新型抗凝剂（直接凝血酶或因子Ⅹa抑制剂）和抗血小板治疗对非心源性卒中或TIA患者卒中再发的预防疗效。抗凝治疗在特殊原因卒中的疗效在本文其他章节描述。

口服抗凝的治疗建议

对非心源性卒中或TIA患者来说，建议应用抗血小板药物而不是口服抗凝治疗来减少卒中再发和其他心血管事件（Ⅰ类推荐；A级证据）。

其他特殊情况卒中患者的治疗

主动脉弓粥样斑块

与脑血管疾病相关

许多令人信服的回顾性研究表明主动脉弓或胸主动脉的动脉粥样硬化疾病（主动脉粥样硬化或斑块）增加脑缺血性事件的发生风险，但尚不确定是否为因果关系。几十年来，人们就充分认识到心脏或主动脉手术中来自主动脉的斑块是动脉栓塞的风险，并已设计了各种外科治疗或替代手术来降低这种风险。在早期解剖书中，Amarenco等学者连续观察了500例脑血管病和其他神经系统疾病患者，发现主动脉弓溃疡型斑块在有脑血管病证据的患者中（较没有脑血管病证据的患者）更常见（26%vs5%；P＜0.001）。在控制了年龄和心脏质量后，调整过的OR值是4.0（P＜0.001）。协变量调整后，隐源性脑梗死患者的斑块发生率较已知病因的患者高（57.8%vs20.2%；P＜0.001；调整后的OR为5.7）。这些主动脉斑块与卒中独立相关，与颈动脉或椎动脉疾病无关，因此该研究确定主动脉弓疾病是一种新的、潜在的可改变的卒中危险因素。

后来的几项回顾性和前瞻性队列研究表明，动脉粥样硬化斑块≥4 mm是卒中再发的一个独立危险因素。一项法国卒中患者的主动脉斑块研究随访了331例年龄≥60岁的缺血性卒中患者，这些患者均有邻近左锁骨下动脉开口处主动脉弓粥样化的经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）证据，分析了卒中再发或合并血管终点，如脑梗死、心肌梗死、周围血管栓塞和死亡。主动脉壁厚（包括斑块）≥4 mm的患者再发脑梗死的发病率（每年11.9%）明显高于壁厚为1～3.9 mm的患者（每年3.5%）和壁厚＜1 mm的患者（每年2.8%）（P＜0.001）。对颈动脉狭窄、心房颤动、外周动脉疾病和其他危险因素调整后，证实壁厚≥4 mm是再发脑梗死（RR3.8；95%CI1.8～7.8；P=0.0012）和合并血管终点的独立预测指标（RR3.5；95%CI2.1～5.9；P＜0.001）。

目前通过TEE定性斑块形态和大小方法，已在不同种族中重复验证了主动脉斑块和事件再发的关系。在颈动脉畅通（正常或轻度狭窄）的患者中，36%的患者有大的或复杂的主动脉粥样硬化。因此，不能根据没有颈动脉疾病来推断未患主动脉弓疾病。这强调了一个事实，尽管动脉粥样硬化通常是一个全身性疾病，但好发部位间的关系仍不清楚。重要的是，动脉粥样化的发生率在不同种族之间差异无显著性。对基于混杂因素的倾向评分调整后，发现主动脉弓的斑块进展与卒中和合并心血管事件的风险增加独立相关。还发现斑块形态的某些特征，尤其是缺乏钙化，可能会增加继发血管事件的发生风险。进一步分析法国卒中患者主动脉斑块的研究发现，伴有非钙化、富含脂质斑块的患者事件发生的相对风险最高（RR10.3；95%CI4.2～25.2；P＜0.001）。非选择患者脑血管缺血性事件的一级预防中主动脉弓粥样硬化的作用存在更大争议，这方面不在该指南范围内。

治疗方面的研究

目前还没有临床试验专门设计观察治疗复杂的主动脉斑块是否能有效降低卒中初发或再发风险。然而，对近期栓塞性事件（包括卒中或TIA）患者的观察性研究表明他汀类药物可以有效预防事件再发。

目前关于抗血小板和抗凝治疗对动脉粥样硬化栓塞二级预防的数据是混杂的，且缺少随机方面的研究，其余的研究也都是小型和不明确的，不能反映当前的医疗管理模式。心房颤动患者中的卒中预防（Stroke Prevention in Atrial Fibrillation，SPAF）Ⅲ研究试验评估了非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中或全身性栓塞的发生率，患者随机分配到调整剂量的华法林治疗组或小剂量华法林/325 mg阿司匹林联合治疗组。对382例TEE检查出主动脉斑块的患者亚组分析表明，与联合治疗组相比，调整剂量的华法林治疗组栓塞事件的年发生率更低（5.9%vs17.3%；对数秩和检验，P=0.01）。然而，因为这主要是一项关于心房颤动的试验，尚不明确事件再发的减少是归因于斑块相关栓子的减少还是心房颤动相关栓子的减少。对WARSS试验中主动脉斑块患者的亚组分析，并没有证实调整剂量的华法林是有效的。

主动脉相关脑风险（Aortic Arch Related Cerebral Hazard，ARCH）试验最近完成了入组，但尚未报道结果。这是一项前瞻性、随机、公开和盲法终点的试验，入组患者为伴主动脉粥样硬化血栓形成的近期发生脑或周围栓塞事件的患者，在这些患者中比较了华法林（INR 2～3）与氯吡格雷（75 mg/d）/阿司匹林（75 mg/d）联合治疗对脑梗死、脑出血、心肌梗死，外围栓塞和血管性死亡的预防疗效和耐受性（净效益）。这项研究包括TEE检查出的主动脉粥样硬化斑块≥4 mm或斑块＜4 mm但伴有可移动斑块的患者（ClinicalTrials.gov，唯一标识符：NCT00235248）。

外科主动脉弓斑块切除只在没有希望的心脏手术过程中探索性选择应用，是为了减少动脉粥样硬化栓塞的再发风险，因此，该手术很少做。Stern等学者在268例心脏手术过程中经TEE检查出主动脉粥样硬化斑块≥5 mm的患者或有可移动斑块的患者中分析了卒中风险。其中43例患者为了预防术中发生卒中进行了主动脉弓动脉内膜切除。总体死亡率是14.9%，而术中卒中发生率更高（15.3%）。多变量分析表明，年龄（OR为每年3.9；P=0.01）和主动脉弓动脉内膜切除术（OR3.6；P=0.001）是术中卒中的独立预测指标。根据这些有限的数据，目前外科胸主动脉疾病的管理指南不推荐为了预防卒中行预防性动脉内膜切除术或主动脉弓支架术。

当前《ACC/AHA的降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险的成人血脂异常治疗指南》建议，在有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中或TIA患者中应用他汀类药物来降低卒中和心血管事件的风险（Ⅰ类推荐；A级证据）。这个建议已被目前的指南采纳，仅对证据级别稍作修改（“血脂异常”）。因为根据定义，所有主动脉弓粥样化的患者都有动脉粥样硬化的证据，因此建议在这些患者中使用他汀进行二级预防。

主动脉弓粥样硬化的治疗建议

（1）对有主动脉弓粥样硬化证据的缺血性卒中或TIA患者，建议抗血小板治疗（Ⅰ类推荐；A级证据）（新建议）。

（2）对有主动脉弓粥样硬化证据的缺血性卒中或TIA患者，建议他汀治疗（Ⅰ类推荐；B级证据）（新建议）。

（3）对有主动脉弓粥样硬化证据的缺血性卒中或TIA患者，与抗血小板治疗相比，华法林抗凝治疗的疗效还不明确（Ⅱb类推荐；C级证据）（新建议）。

（4）对伴主动脉弓斑块的患者，不推荐为了卒中二级预防应用动脉内膜切除术（Ⅲ类推荐；C级证据）（新建议）。

动脉夹层

颈动脉和椎动脉夹层是导致TIA和卒中的相对常见原因，尤其是在年轻患者中。动脉夹层可能是由于严重的头颈部创伤所致，但大约一半是自发性的或由轻微的损伤所致。许多潜在的结缔组织病似乎是自发性动脉夹层的危险因素，包括肌纤维发育不全、马方综合征、Ehlers-Danlos综合征（Ⅳ型）、成骨不全症和胶原形成异常的基因病变等。目前，对这些潜在的疾病还没有明确有效的治疗方法。动脉夹层相关的缺血性卒中可能是由于血栓栓塞或血流动力学障碍所致，前者似乎是主要的发病机制。但在一些病例中，夹层可形成夹层动脉瘤，从而成为血栓形成的来源。颅内动脉夹层，尤其是椎基底动脉区的动脉夹层有发生蛛网膜下腔出血和脑栓塞的危险，如果急性期给予抗凝治疗，蛛网膜下腔出血的风险更大。

动脉夹层患者的最佳卒中预防策略存有争议。可供选择的方法有抗凝、抗血小板、血管内支架成形术，或不用特定药物治疗的保守观察。外科方法不是常规治疗。动脉夹层一经确诊，即给予肝素或低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）抗凝治疗是很久之前就有的经典推荐，主要是因为在血管损伤后最初几日内卒中风险最大。然而，目前尚无对照试验支持应用特定抗栓疗法，且观察数据也存在矛盾。一项包括36项病例观察研究（1262例颈动脉夹层患者）的Cochrane系统回顾显示，在预防缺血性卒中再发方面，抗血小板和抗凝治疗差异无显著性（OR0.63；95%CI0.21～1.86）。抗凝治疗、抗血小板治疗患者的卒中再发率分别为1.9%和2.0%。另一项包括34项病例分析（762例颈动脉或椎动脉夹层患者）的系统回顾同样显示了，在卒中发生风险方面，抗血小板和抗凝治疗之间差异无显著性，抗血小板治疗的患者卒中发生率是1.9%，而抗凝治疗的患者是2.0%。这些研究是从更小型的研究中汇总数据进行的回顾分析，因此可能有大量的差异和偏差。两项大型研究，其中一项对432例颈动脉或椎动脉夹层患者进行了回顾性队列研究，另一项对298例只有颈动脉夹层的患者进行了前瞻性队列研究，均显示动脉夹层后3～12个月再发卒中的风险更低，为0.3%。与此相反，一项队列研究显示，250例颈动脉夹层所致急性卒中或TIA患者1年内卒中再发的累积风险达10.7%，但抗凝治疗的卒中再发率明显较抗血小板治疗更低（2.0%vs16.7%；HR0.11；95%CI0.02～0.69）。一些研究之间的不一致性可能与研究人群的不同有关。具体而言，与只有一个局灶症状（如Horner综合征，头部或颈部疼痛，或脑神经麻痹）或没有症状相比，缺血性症状的临床表现（即TIA或卒中）可能与卒中再发风险的增加有关。此外，症状的出现时间和程度可能是重要的，因为大多数卒中再发于症状出现后的早期。总体而言，现有的观测数据表明，抗血小板和抗凝具有相似的卒中再发风险，但前者可能更安全。目前一项比较这些疗法的随机试验正在进行中。

夹层常随时间愈合，夹层患者通常需要维持抗栓治疗至少3～6个月。而治疗持续时间是任意的，一些作者建议在改变治疗方法前应重复影像学检查确定夹层血管是否再通。大部分患者可血管再通并达到解剖学愈合。而那些没有完全愈合的夹层似乎与卒中再发的风险并不相关。夹层动脉瘤也可能一直持续存在，但似乎继发卒中或破裂的风险并不高，因此通常不给予积极干预。

尽管动脉夹层造成的缺血性卒中大部分是早期血栓栓塞的结果，但小部分是由于血流动力学障碍所致。尽管目前还没有前瞻性研究，但这小部分病例的预后可能更差，在这种情况下需要考虑血流重建如支架或旁路移植手术。

动脉夹层的治疗建议

（1）对有颅外颈动脉或椎动脉夹层的缺血性卒中或TIA患者，至少进行3～6个月抗栓治疗（抗血小板或抗凝）是合理的（Ⅱa类推荐；B级证据）。

（2）对有颅外颈动脉或椎动脉夹层的缺血性卒中或TIA患者，与抗凝治疗相比，抗血小板治疗的相对有效性尚未确定（Ⅱb类推荐；B级证据）（新建议）。

（3）对有颅外颈动脉或椎动脉夹层的缺血性卒中或TIA患者，尽管应用药物治疗但仍出现明确的再发性脑缺血事件时，可以考虑血管内治疗（支架）（Ⅱb类推荐；C级证据）。

（4）对有颅外颈动脉或椎动脉夹层的缺血性卒中或TIA患者，尽管应用药物治疗但仍出现明确的再发性脑缺血事件时，如果血管内治疗失败，或不具有血管内治疗指征，可以考虑手术治疗（Ⅱb类推荐；C级证据）。

卵圆孔未闭

卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是房间隔的胚胎缺损（裂孔），是来自下肢或骨盆的栓子循环到脑的管道。成人PFO的发生率多达15%～25%，且与缺血性卒中的风险增加有关。

PFO增加卒中风险的证据来自于对伴或不伴其他缺血性卒中病因的患者群的流行病研究和病例对照研究，青壮年隐源性卒中患者的PFO发生率较无卒中的对照组和已知病因的卒中患者更高。而且，青壮年隐源性卒中患者较已知病因的缺血性卒中患者更可能同时伴有PFO和骨盆深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）。已超过23项病例对照研究证实PFO与隐源性卒中的风险有关。这些研究的荟萃分析表明，年轻患者的PFO与隐源性缺血性卒中风险增加的关系较老年患者更显著。最新的分析表明，＜55岁的患者OR值是5.1（95%CI3.3～7.8），而55岁以上的患者是2.0（95%CI1.0～3.7）。此外，尽管证据有限，但当同时存在房间隔动脉瘤时，PFO与隐源性缺血性卒中风险增加的关系更显著。

伴PFO的隐源性缺血性卒中患者有脑血管事件再发的风险，但估计是可变的。最近的一项观察性研究的荟萃分析报道，在接受药物治疗的PFO患者中每年事件发生率是2.53%。总的事件发生率与年龄＜60岁的亚组终点事件发生率是相似的（发生率为2.30；95%CI1.43～3.68）。最近完成的PFO封堵术与药物治疗比较的临床试验发现，药物治疗的患者缺血性卒中的再发率范围是每年0.6%～1.5%。对伴PFO的隐源性卒中的患者来说，目前还没有确定的卒中再发高风险的预警信号。关于房间隔动脉瘤是否增加PFO的卒中风险还存有争议，而且几乎没有证据表明，PFO缺损的大小对卒中的风险有影响。

只有一项随机研究在伴PFO的卒中患者中比较了阿司匹林和华法林的疗效。WARSS试验的子研究PFO的隐源性卒中研究（Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke，PICSS）发现，在630例患者中，华法林治疗组2年卒中再发或死亡率为16.5%，而阿司匹林治疗组为13.2%（HR1.3；95%CI0.6～2.6）。在隐源性卒中亚组中，华法林治疗组2年事件发生率为9.5%，而阿司匹林治疗组为17.9%（HR0.5；95%CI0.2～1.7）。尽管这些数据来自一项随机对照试验，但是这个亚组研究还不能在统计学上证实华法林优于阿司匹林。该试验的局限性还有入组的主要是老年患者，而不是早发卒中患者。

到目前为止，比较经导管房间隔缺损封堵术和药物治疗的3项随机对照试验已经发表。这3项试验均入组接近60岁的患者，除了反常栓塞外，这些患者没有发生目标事件的任何其他可识别的病因。有动脉粥样硬化性血管危险因素的患者也符合入组条件。有两项研究在评价STARFlex隔膜封堵系统对假定的反常栓塞所致的卒中和（或）TIA患者的疗效时，将腔隙性卒中患者纳入在内，一项是评价STARFlex间隔封闭系统治疗由PFO所致的反常性栓塞引起的卒中和（或）TIA研究（Evaluation of STARFlex Septal Closure System in Patients With a Stroke and/or Transient Ischemic Attack due to Presumed Paradoxical Embolism Through a Patent Foramen Ovale，CLOSURE1），另一项是应用Amplatzer PFO封堵器经皮封堵PFO与药物治疗隐源性卒中患者（Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale Using the Amplatzer PFO Occluder With Medical Treatment in Patients With Cryptogenic Embolism，PC）试验，而随机比较PFO封堵治疗与目前明确的标准治疗的卒中再发评价（Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment，RESPECT）试验则将腔隙性卒中患者除外。CLOSURE1和PC试验纳入了TIA患者，而RESPECT试验将TIA患者除外。CLOSURE1试验排除了那些除了目标事件以外还有其他抗凝治疗适应证的患者，例如并发DVT的患者。药物治疗组的患者使用抗血小板还是抗凝治疗由治疗医生决定。尽管每一项试验都不同程度地支持封堵术，但对任何主要终点的意向治疗分析表明任何研究都无显著性差异。3项试验中进行PFO封堵治疗的患者有0～4.2%发生了严重操作上的并发症。如上所述，药物治疗组的卒中发生率每年从0.6%～1.5%不等。RESPECT试验的亚组分析发现伴有房间隔动脉瘤或大量分流的PFO患者进行封堵治疗获益颇大，但CLOSURE1试验不支持这些发现。PC试验在伴房间隔动脉瘤的PFO患者中也没有发现封堵术的优势，该试验没有报道伴大量分流亚组的情况。CLOSURE1试验中封堵术治疗组心房颤动的发生率是5.7%，而药物治疗组是0.7%。对RESPECT试验和其他随机试验的患者继续随访可以进一步阐明PFO封堵术的有效性。

对伴PFO的年轻隐源性TIA或卒中患者，应该评估其下肢或盆腔静脉血栓形成情况，这可能是抗凝治疗的指征。然而，在急性大面积卒中情况下，不推荐足量抗凝治疗，此时下腔静脉过滤器可能是最安全的选择。对隐源性TIA或卒中、PFO和DVT患者来说，目前ACCP指南推荐维生素K拮抗剂抗凝治疗3个月和PFO封堵术治疗，而不是不给予维生素K拮抗剂抗凝治疗或给予阿司匹林治疗。

PFO治疗建议

（1）目前尚无足够证据证实，在PFO患者的卒中二级预防中抗凝治疗与阿司匹林疗效相同或优于阿司匹林（Ⅱb类推荐；B级证据）。

（2）对有PFO的缺血性卒中或TIA患者，如果没有接受抗凝治疗，则推荐抗血小板治疗（Ⅰ类推荐；B级证据）（修订后的建议）。

（3）对有PFO和静脉栓子来源的缺血性卒中或TIA患者，根据卒中的特点指导应用抗凝治疗（Ⅰ类推荐；A级证据）。当抗凝禁忌时，下腔静脉过滤器是合理的（Ⅱa类推荐；C级证据）（新建议）。

（4）对有PFO而没有DVT的隐源性缺血性卒中或TIA患者，尚没有支持PFO封堵术有效的可用数据（Ⅲ类推荐；A级证据）（修订后的建议）。

（5）在PFO和DVT并存的情况下，根据DVT的再发风险，可以考虑经导管PFO封堵术治疗（Ⅱb类推荐；C级证据）（新建议）。

高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸可以通过多种机制增加卒中风险，即血栓形成、溶栓损害、增加过氧化氢的生成、内皮功能障碍和增加低密度脂蛋白的氧化。队列及病例对照研究证实，高同型半胱氨酸血症患者的卒中风险大概增加2倍。

同型半胱氨酸水平增高在健康男性（43%）和年龄≥60的女性（47%）中是常见的。根据维生素干预卒中预防（Vitamin Intervention for Stroke Prevention，VISP）研究的筛查结果，大约70%的非心源性栓塞的卒中患者有轻中度的高同型半胱氨酸血症，但在富含叶酸粮食供应的人群中也许是估计过高。在45岁以下静脉或动脉闭塞性疾病的患者中，中度高同型半胱氨酸血症的发现率分别是13.1%（95%CI7.6%～21.3%）和19.2%（95%CI9.0%～31.9%）。同型半胱氨酸血液浓度高的患者中大约有75%与叶酸和维生素B12的血液浓度低有关。

两项以人口为基础的队列研究的荟萃分析发现血液中总同型半胱氨酸下降25%可使卒中风险下降11%～16%。一项临床试验的荟萃分析发现了叶酸补充治疗有预防卒中的疗效，叶酸补充能降低18%（RR0.82；95%CI0.68～1.00；P=0.045）的原发性卒中的发生风险。与没有补充叶酸食物的患者相比，给予叶酸补充治疗超过36个月并将同型半胱氨酸降低≥20%似乎有利于预防患者发生卒中。尽管如此，叶酸补充治疗心血管疾病或卒中二级预防的临床试验并没有发现补充降低同型半胱氨酸的维生素可以获益。对低叶酸摄入人群进行基因检测（例如，MTHFR677C→T）识别高风险患者的大型卒中预防研究还尚未开展。

心脏终点预防评估（Heart Outcomes Prevention Evaluation，HOPE-2）试验是一项随机的安慰剂对照试验，比较降低同型半胱氨酸的维生素（2.5 mg叶酸，50 mg维生素B6，2 mg维生素B12）和安慰剂的疗效，共入组5522例＞55岁且伴有血管疾病或糖尿病的患者，入组时不考虑同型半胱氨酸的基线水平。大约有12%的患者在入组时有TIA或卒中。随访5年，主要终点是心血管疾病所致复合性死亡、心肌梗死和卒中。结果显示在积极治疗组维生素治疗不能减少主要终点事件，但能降低卒中的风险（4.0%vs5.3%；RR0.75；95%CI0.59～0.97；P=0.03）。VISP研究将同型半胱氨酸轻中度升高的非心源性卒中患者（男性，同型半胱氨酸＞9.5 μmol/L；女性，同型半胱氨酸≥8.5 μmol/L）随机分为维生素大剂量治疗组和小剂量治疗组（如，叶酸、维生素B6或维生素B12），随访2年。结果显示卒中的风险与同型半胱氨酸的水平有关；大剂量维生素治疗组同型半胱氨酸水平的平均降低幅度更大，但卒中发生率却无下降。大剂量组和小剂量组2年内卒中发生率分别为9.2%和8.8%。对VISP研究中的2155例患者进行事后“疗效分析”，排除那些被认为不太可能从维生素补充治疗中获益的患者（维生素B12水平＜250 pmol/L或＞637 pmol/L，以及肾功能衰竭），发现卒中、死亡和冠状动脉事件的发生率下降了21%（未经校正，P=0.049；校正了年龄、性别、血压、吸烟和维生素B12水平后，P=0.056）。

维生素预防卒中试验（Vitamins to Prevent Stroke，VITATOPS）是一项对7个月内患卒中或TIA的患者进行的随机、双盲、平行和安慰剂对照试验。入组患者不考虑同型半胱氨酸的水平。主要终点是卒中、心肌梗死或血管性死亡的组合。1998年11月19日～2008年12月31日入组的8164例患者被随机分为维生素B治疗组（2 mg叶酸，25 mg维生素B6和0.5 mg维生素B12）和安慰剂对照组，平均随访3.4年。共有维生素B治疗组的616例患者（15%）和安慰剂对照组的678例患者（17%）出现了主要终点（RR0.91；95%CI0.82～1.00；P=0.05；绝对风险降低1.56%；95%CI0.01～3.16）。VITATOPS试验的事后分析评估了维生素B族补充治疗和抗血小板治疗之间的潜在交叉。在基线服用抗血小板药的患者中，维生素B族补充治疗对主要终点的发生没有显著影响，维生素B治疗组488例患者（15%）发生主要终点，安慰剂对照组519例（16%；HR0.94；95%CI0.83～1.07）。然而，在基线没有服用抗血小板药的患者中，维生素B族补充治疗对主要终点的发生有显著影响，维生素B治疗组123例患者（17%）发生主要终点，而安慰剂对照组为153例（21%）（HR0.76；95%CI0.60～0.96）。维生素B族补充治疗和抗血小板治疗对主要终点的影响有明显的交叉（相互作用校正后P=0.0204）。

高同型半胱氨酸血症的治疗建议

（1）对近期患缺血性卒中或TIA的患者，不推荐常规筛查高同型半胱氨酸血症（Ⅲ类推荐；C级证据）（新建议）。

（2）对伴轻、中度高同型半胱氨酸血症的缺血性卒中或TIA患者，补充叶酸、维生素B6和维生素B12能降低同型半胱氨酸水平，但并未证明能预防卒中（Ⅲ类推荐；B级证据）（修订后的建议）。

高凝状态

遗传性血栓形成倾向

遗传性血栓形成倾向［如，蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺乏；V因子的Leiden点突变；或者凝血酶原G20210A突变和亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）C677T突变］很少不是成人卒中的主要发病机制，但对儿童卒中起着重要的作用。最常见的遗传性凝血功能障碍是V因子的Leiden点突变，引起活化蛋白C抵抗中和作用。18项成人（≤50岁）缺血性卒中病例对照研究的荟萃分析发现卒中患者中V因子的Leiden点突变发生率是7.5%，而非卒中对照组为4.1%（OR2.0；95%CI1.59～2.51）。通过病例选择方法进行荟萃分层分析时，V因子的Leiden点突变与卒中的关系甚至更显著。9项研究选择了遗传性血栓形成倾向可能性大的卒中病例（即隐源性卒中病例或涉及凝血障碍评价的病例），发现V因子的Leiden点突变与卒中风险间关系的OR值为2.73（95%CI1.98～3.75）。8项非选择性研究发现V因子的Leiden点突变与卒中风险间关系的OR值为1.40（95%CI1.0～1.9）。该结果与以前一项荟萃分析的结果一致，OR值为1.33（95%CI1.12～1.58），但某些病例对照研究存在潜在的选择性偏差，因此必须谨慎解释这两项荟萃分析结果。大多数关于V因子的Leiden点突变与卒中关系的研究，尤其是对老年患者的研究，未能证实两者有关。

凝血酶基因G20210A突变的研究是复杂的。一项包括了14 916个人的嵌套病例对照的医生健康研究，表明在平均年龄59岁的人群中凝血酶基因G20210A突变与任何类型的卒中均没有关系（校正后RR1.1；95%CI0.5～2.4）。而在更年轻的患者中进行的两项规模更小的病例对照研究报道了阳性发现。一项研究报道，在72例＜50岁的卒中患者中凝血酶基因突变与卒中风险增加有关（OR5.1；95%CI1.6～16.3）。另一项研究，纳入49例＜50岁的隐源性卒中患者，报道了相似结果（O R3.75；95%CI1.05～13.34）。两项荟萃分析，其中一项在2003年报道了凝血酶基因突变与缺血性卒中风险增加无关（OR1.30；95%CI0.91～1.87），而另一项在2004年报道了两者有关。最近的一个系统分析得出结论，现有证据不支持凝血酶原基因突变与缺血性卒中风险有关。

5项荟萃分析对MTHFR突变与卒中风险之间关系的研究进行了汇总。第一项荟萃分析在2002年报道了TT基因型与缺血性卒中风险增加有关，但差异无显著性（OR1.23；95%CI0.96～1.58）。后来的4项荟萃分析则报道两者之间显著相关，包括前面刚刚提到的2003年和2004年的两项荟萃分析均报道有显著相关，OR值分别为1.46（95%CI1.19～1.79）和1.24（95%CI1.08～1.42）。最新的荟萃分析报道，与叶酸摄入高的地区（OR1.03；95%CI0.84～1.25）相比，叶酸摄入低的地区（OR1.68；95%CI1.44～1.97）MTHFR677C→T突变与卒中风险之间的相关性更显著。

尽管成人蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺乏非常罕见（总体发病率＜1%），但与静脉血栓形成的风险增加有关。虽然病例报告和一项观察性队列研究表明，遗传性蛋白C缺乏和缺血性卒中的风险增加有关，但这一发现还没有在病例对照研究和荟萃分析中得到证实。因此，这些成人的罕见情况对缺血性卒中的作用尚不确定。

尤其是遗传性血栓形成倾向对缺血性卒中或TIA后再发卒中风险的作用知之甚少；然而一项最新的观察性队列研究在511例18～45岁的缺血性卒中患者中检查了3个遗传因素（凝血酶基因突变20210A，V因子的Leiden点突变和MTHFR C677T突变）与复合终点（心肌梗死、缺血性卒中或TIA）风险之间的关系。有一个突变的患者，OR值是2.01（95%CI1.38～2.93），而有两个突变的患者，OR值是4.05（95%CI1.91～8.57）。目前还没有卒中试验比较基于基因型的不同抗栓治疗的疗效。

如果存在静脉血栓形成，建议根据临床及血液学情况选择短期或长期抗凝治疗。一项关于脑静脉血栓形成的诊断和管理的AHA声明特别建议对重度易栓症患者长期抗凝治疗（Ⅱb类推荐；C级证据）。目前还没有临床试验能指导伴遗传性血栓形成倾向的缺血性卒中患者治疗。

总之，研究表明，获得性血栓形成倾向可能轻度增加缺血性卒中的风险，尤其是年轻人的隐源性事件。关于V因子的Leiden点突变和MTHFR突变的证据最多，而关于凝血酶原基因突变和蛋白C、蛋白S及抗凝血酶缺陷的证据较少或没有。然而V因子的Leiden点突变和MTHFR突变的证据也不强；许多阳性研究也不能充分避免选择偏倚和其他偏倚。凝血缺陷患者的卒中风险机制（如反常的静脉血栓栓塞）、基因-环境相互作用的影响和受影响患者预防卒中的最佳方法仍是难题。

高凝状态的治疗建议

（1）在缺血性卒中或TIA患者中，筛查遗传性血栓形成倾向情况的获益未知（Ⅱb类推荐；C级证据）（新建议）。

（2）对初次发作缺血性卒中或TIA后发现凝血功能有异常表现的患者，根据异常与临床情况考虑抗凝治疗（Ⅱb类推荐；C级证据）（修订后的建议）。

（3）对初次发作缺血性卒中或TIA后发现凝血功能有异常表现的患者，如果不给予抗凝治疗，建议给予抗血小板治疗（修订后的建议）。

（4）对自发性脑静脉窦血栓形成和（或）病因不明的再发缺血性卒中或遗传性血栓形成倾向患者，长期抗凝治疗可能是合理的（Ⅱb类推荐；C级证据）。

抗磷脂抗体

抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）是在抗磷脂抗体持续存在情况下的动静脉血栓形成或出现几种特定妊娠并发症中的一种。抗磷脂抗体是针对磷脂结合血浆蛋白的抗体，包括抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白抗体Ⅰ。从狼疮抗凝活性的存在中也能推断出抗磷脂抗体的存在。如果TIA或缺血性卒中患者有APS的其他特征，如网状青斑、产科并发症、不明原因的血小板减少症或延长的凝血试验，应该考虑APS。

已有研究在年轻人（＜50岁）中阐述了抗磷脂抗体与卒中之间的关系。一项来自荷兰的病例对照研究在＜50岁的女性卒中患者中检查了狼疮抗凝和卒中风险间的关系。175例缺血性卒中患者中有30例（17%）检测出狼疮抗凝物。在整个研究队列中，狼疮抗凝和卒中风险间关系的OR值是43.1（95%CI12.2～152.0），在服用口服避孕药的女性中为2 0 1.0（95%CI22.1～1828.0），而在吸烟者中为87.0（95%CI14.5～523.0）。抗β2糖蛋白Ⅰ抗体的存在也与缺血性卒中的风险增加有关（OR2.3；95%CI1.4～3.7）。无论是抗心磷脂抗体与抗凝血酶原抗体均与缺血性卒中的风险有关。

在老年患者中的发现更加复杂。在一个平均年龄66岁的255例患者的病例对照研究中，发现抗心磷脂抗体的存在显著增加缺血性卒中的风险（校正OR2.31；95%CI1.09～4.90）。但在随后的前瞻性队列研究WARSS的亚组研究中不能重复这些研究结果。WARSS研究中共有1770名参与者同意抗磷脂抗体测试。如果他或她有抗心磷脂抗体或狼疮抗凝物，或两者均有，那么这个患者被归类为抗磷脂抗体阳性。如果曾经做过测试和异常持续存在则不需要分类。参与测试的1770例患者中有741（42%）例抗磷脂抗体阳性。平均随访超过24个月，华法林和阿司匹林治疗组抗磷脂抗体阳性相关的血栓闭塞性事件的风险均未增加。抗体状态与华法林或阿司匹林的差异反应并没有关系。一个来自医生健康研究的高质量嵌套、病例对照研究证明抗心磷脂抗体水平升高与缺血性卒中风险之间没有联系。

少数研究专门检测了首次卒中或TIA后抗磷脂抗体对血栓栓塞事件再发风险的影响。只有一项专门入组＜50岁年轻患者的研究发现抗磷脂抗体与卒中再发风险增加和静脉血栓栓塞有关。而其他入组老年患者或同时入组老年与年轻缺血性卒中患者的研究，均表明抗磷脂抗体的患病率有很大的变异性，为6%～46%，并且与卒中再发风险之间的关系也不一致。这种变异性反映了不同的诊断标准，包括抗体存在的持久性。

目前还没有关于抗磷脂抗体阳性缺血性卒中或TIA患者的最佳抗栓治疗共识。抗磷脂抗体阳性缺血性卒中或TIA患者的抗体滴度持续保持中到高度＞12周则达到APS的诊断标准。有些研究团队建议大剂量的华法林治疗或中等剂量的华法林/抗血小板药联合治疗。然而，还没有大规模的安慰剂对照临床试验支持这一建议，而且许多缺血性卒中或TIA患者存在抗磷脂抗体以外的其他病因。一项针对抗磷脂抗体阳性的动脉或静脉血栓事件患者的研究发现，大剂量的华法林（INR 3.1～4.0）预防血栓再发的疗效并不优于中等剂量华法林（INR 2.0～3.0）。一项小规模的临床试验入组了30例伴抗磷脂抗体阳性的缺血性卒中患者，发现阿司匹林/抗凝联合治疗对预防卒中再发可能较单用阿司匹林更有效。总之，对满足APS诊断标准的卒中患者来说，目前仍缺乏能够指导治疗的证据。

抗磷脂抗体的治疗建议

（1）如果缺血性卒中或TIA患者无APS的其他表现或有抗磷脂抗体以外的其他病因可以解释缺血性事件的发生，如动脉粥样硬化、颈动脉狭窄或心房颤动，则不推荐常规测试抗磷脂抗体（Ⅲ类推荐；C级证据）（新建议）。

（2）对抗磷脂抗体阳性但不符合APS诊断标准的缺血性卒中或TIA患者，推荐应用抗血小板治疗（Ⅰ类推荐；B级证据）（修订后的建议）。

（3）对符合APS诊断标准的缺血性卒中或TIA患者，根据再发血栓性事件和出血的风险认知，可以考虑口服抗凝治疗（Ⅱb类；C级证据）（修订后的建议）。

（4）对符合APS诊断标准的缺血性卒中或TIA患者，如果尚未开始抗凝治疗，建议抗血小板治疗（Ⅰ类推荐；A级证据）（新建议）。

镰状细胞病

卒中是镰状细胞病常见的合并症，而卒中是儿童和成人镰状细胞病的一个主要死亡原因。其中SS基因型患者的卒中风险最高，但其他基因型也可以发生。成年镰状细胞病患者在20岁、30岁和45岁时发生首次卒中的风险分别为11%、15%和24%。如果成年（年龄≥20岁）镰状细胞病患者首次发生卒中，那么据报道卒中再发率是每年1.6%，而且大多发生在首次卒中后的几年内。TIA也与缺血性卒中再发风险密切相关。

镰状细胞病患者缺血性卒中最常见的发病机制似乎是反复内皮损伤后内膜增生所致的大动脉病变，但其他机制也可引起卒中。蛋白C和蛋白S的水平下降也和缺血性卒中相关，虽然反映高凝状态的其他指标和卒中不是直接相关，但是有报道显示镰状细胞病患者的这些指标升高。据报道，颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是镰状细

胞病患者发生脑缺血的另一机制。在这些患者中，因心脏疾病所致的脑栓塞非常少见，很少有报道。传统的卒中危险因素也可能存在，但它们与镰状细胞病的相互作用还尚不确定。

对于伴有大动脉病变的镰状细胞病患者的治疗建议主要是基于对儿童的一级卒中预防研究。镰状细胞贫血患者的卒中预防试验（Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia，STOP）是一项随机的安慰剂对照试验，该试验表明对经颅多普勒显示血流速度快的镰状细胞病儿童进行慢性预防性输血有助于卒中的一级预防。STOP的结果不能直接用于本指南，但AHA“卒中一级预防”及“儿童和婴儿卒中治疗声明”对该结果进行了总结。目前缺乏临床随机对照试验支持输血有利于儿童或成人的卒中二级预防。一项针对镰状细胞病卒中患者的回顾性、多中心研究对比了观察和输血治疗的疗效，结果显示定期输血足以抑制自身血红蛋白S的合成，从而降低卒中的再发风险。最常用的输血目标值是输血前血红蛋白S占总血红蛋白的比例。在平均随访3年内血红蛋白S降至30%以下（在开始定期输血前的基线水平常为90%），与历史对照相比能使卒中的再发率显著下降。该研究中的大部分患者为儿童，成人血红蛋白S是否增加卒中风险以及降低其水平的治疗是否可以获益目前尚不清楚。与没有接受输血治疗的患者相比，输血治疗除了可以减少临床事件外，还可以延缓大血管狭窄的进展，降低经颅多普勒血流速度增加的镰状细胞病患者发生无症状梗死的比率。但定期输血能导致一些远期并发症，尤其是铁超载，通常需要铁螯合疗法治疗。

早期的研究表明，羟基脲可能取代定期输血治疗。然而，一项名为输血改为羟基脲治疗卒中（Stroke With Transfusions Changing to Hydroxyurea，SWiTCH）的随机对照试验发现长期输血治疗组未发生卒中，而羟基脲治疗组卒中的发生率为10%，并因此终止了该试验。一项对发生首次卒中的患者进行的非随机化队列对照试验表明，在不能输血的情况下，没有接受最大耐受剂量羟基脲治疗的患者再发卒中的风险明显增加（HR9.4；95%CI1.5～70.6）。

在成人镰状细胞病患者的卒中二级预防方面，也没有足够的证据支持其他疗法的疗效。从血液病学的角度看，对一小部分有适合供体并有条件接收专业治疗的患者，骨髓移植治疗能够治愈该病，但这一般是针对儿童而非成人。该治疗方法通常用于那些似乎对其他治疗无效但有相匹配供体的患者，可使80%～90%的患者达到无镰状细胞病生存。据报道，骨髓移植对临床和亚临床梗死均能起到治疗作用。也有报道表明，在几项小规模研究中外科旁路移植手术对伴有烟雾病的镰状细胞病患者的结局有改善作用，但无随机或对照的数据可用。考虑到目前对镰状细胞病患者的卒中二级预防还缺乏使用抗血小板药、抗凝药和抗炎药的系统经验，因此除了遵循一般治疗指南外，不建议其他特效的卒中预防药物。他汀或降压药降低卒中风险仅建议依据其对普通人群重要性的基础上使用。

镰状细胞病的治疗建议

（1）对伴镰状细胞病的缺血性卒中或TIA患者，推荐长期输血使血红蛋白S降低至总血红蛋白的30%以下（Ⅰ类推荐；B级证据）（修订后的建议）。

（2）对伴镰状细胞病的缺血性卒中或TIA患者，如果不能输血治疗或输血无效，则应考虑羟基脲治疗（Ⅱb类推荐；B级证据）（修订后的建议）。

（3）对伴镰状细胞病的成人缺血性卒中或TIA患者，本指南其他部分引用的关于控制危险因素和应用抗血小板药物的一般治疗是合理的（Ⅱa类推荐；B级证据）。