缺血性卒中静脉溶栓预后预测的研究进展

张心邈，王春娟，廖晓凌，王伊龙，刘丽萍，王春雪，赵性泉，王拥军

重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是目前急性缺血性卒中最有效的治疗药物，时间窗内静脉rt-PA溶栓是唯一被证实可以减少急性缺血性卒中残疾率的治疗方法。但同时，静脉溶栓也存在着风险。静脉溶栓伴随着出血转化、致命性颅内出血风险的增加，导致患者预后不良甚至死亡。因此，能够在接诊急性缺血性卒中患者时早期预测患者rt-PA静脉溶栓的预后有着重大的意义，这不仅能够让医生客观地评价患者的预后，还能够指导医生的治疗方案，有利于医生与患者及家属进行交流。本文对急性缺血性卒中静脉溶栓预后不良的危险因素及相关预测模型进行综述，对不同预后预测模型的特点及预测能力进行分析比较，以期帮助临床神经科医师在接诊急性缺血性卒中患者时对于是否行静脉溶栓进行快速评判并指导决策。

1 静脉溶栓预后评判标准

目前对于rt-PA静脉溶栓预后不良尚无统一定义。已有研究多采用改良Rankin量表[1]（modified Rankin Scale，mRS）来作为评定卒中患者静脉溶栓后良好/不良结局的标准。以90 d时患者mRS 0～1分或0～2分作为预后良好的评判标准；90 d时患者mRS 2～6分、3～6分或5～6分为预后不良的评判标准[2-3]。

静脉溶栓最严重的并发症为溶栓后出血转化（hemorrhagic transformation，HT），有无HT发生亦可作为静脉溶栓预后评判标准之一。HT是指在急性缺血性卒中患者静脉溶栓后一段时间内出现的出血性卒中[4-5]。HT可根据有无临床症状的恶化分为症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）[6]和无症状性颅内出血。导致患者不良预后的主要是SICH，尤其是美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）增加≥4分和脑实质血肿Ⅱ型（血肿＞1/3梗死面积伴明显占位效应）者。因此研究更多关注可能导致临床预后不良的SICH[7]。目前，临床与科研中应用较多的SICH定义标准为修正时限后的欧洲急性卒中研究-Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study-Ⅱ，ECASS-Ⅱ）标准[8-9]（溶栓后36 h内，相对基线或最低NIHSS增加≥4分，影像提示脑出血）。

2 静脉溶栓预后不良的危险因素

静脉溶栓预后不良的危险因素多来源于各国学者对不同静脉溶栓数据库的回顾性分析。高龄、糖尿病、发病时间窗较长及就诊时基线NIHSS评分较高等因素均会导致静脉溶栓患者预后不良风险增加。本文对常见的预后不良危险因素进行具体阐述。

2.1 年龄 年龄是决定卒中预后的重要因素[10]，研究表明年龄越大，缺血性卒中患者静脉溶栓后发生预后不良和出血转化的可能性越大[11-12]。正是基于此，rt-PA使用说明书及很多大型临床试验将年龄＞80岁作为静脉溶栓的禁忌证。静脉溶栓实施安全监测研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS）表明[13]，＞80岁的急性缺血性卒中患者静脉溶栓后死亡率明显升高［比值比（odds ratio，OR）为1.53；95%可信区间（confidence interval，CI）为1.43～1.65；P=0.005］；一项meta分析[14]也提示，高龄的缺血性卒中患者较年轻患者静脉溶栓后死亡率更高（OR3.09，95%CI2.37～4.03；P＜0.001），转归良好概率更小（OR0.53，95%CI0.42～0.66；P＜0.001）。

2.2 卒中严重程度 卒中严重程度对急性缺血性卒中患者静脉溶栓后3个月的死亡率及生存能力具有最强的预测能力[12]。卒中严重程度可以使用基线NIHSS评分来评估[15]。2013美国心脏协会（American Heart Association，AHA）和美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）指南提出，对于发病3～4.5 h的缺血性卒中，基线即存在严重卒中的患者（NIHSS≥25分）不推荐使用rt-PA静脉溶栓治疗[17]。因为此类患者可挽救的缺血半暗带组织较少，而发生并发症（如出血转化）的可能性则大大增加。一项纳入1205例静脉溶栓患者的研究也提示[16]，随着基线NIHSS评分的增加，3个月预后良好的患者比例明显减少，当NIHSS＞20分时，患者几乎无法获得良好预后（OR0.05，95%CI0.02～0.16，P＜0.001）。

2.3 发病时间窗 随着发病时间窗的延长，静脉溶栓患者发生SICH的概率不断增加[18-19]。大量临床研究已经证明发病后3～4.5 h静脉rt-PA溶栓能够使符合条件的急性缺血性卒中患者获益[20-22]，但继续扩大时间窗则有可能导致患者SICH及死亡率的增加。国际卒中研究（International Stroke Trial，IST）-3[23]为缺血性卒中患者发病6 h静脉溶栓规模最大的临床研究。该研究证实，溶栓组SICH比例显著增加（7%vs1%，OR6.94，95%CI4.07～11.8），7 d内病死率明显增高（1l%vs7%，OR1.60，95%CI1.22～2.08）。因此，发病到治疗时间窗的延长同样可以作为缺血性卒中患者静脉溶栓预后不良的预测指标。

2.4 高血糖 基线高血糖与静脉溶栓不良预后密切相关。数项研究表明[12，24]，伴有基线高血糖的缺血性卒中患者静脉溶栓后预后不良的概率、SICH发生率及死亡率都明显升高。一项包含1098例患者的研究证实[25]，基线血糖＞8.0 mmol/L的患者SICH的发生率［校正的相对危险度（risk ratio，RR）1.69，95%CI0.95～3.00］及死亡率（校正RR1.5；95%CI1.2～1.9）均升高，而预后良好（mRS 0～1）的比例则大大下降（校正RR0.7；95%CI0.5～0.9）。

3 静脉溶栓预后预测模型

近年来，各国学者对不同的静脉溶栓数据库进行回顾性研究，根据逻辑回归分析建立了多个静脉溶栓预测模型。预测模型的变量大多涉及可简便、快速获得的临床资料和影像信息。预测模型主要包括静脉溶栓预后预测模型及溶栓后出血转化预测模型两种，但通常情况下所有模型对于静脉溶栓预后及出血转化均有一定的预测作用，因此本文以发表年限为序，将两种模型合并阐述，并对每种预测模型的特点进行简要分析。

3.1 卒中溶栓预测模型 卒中溶栓预测模型（Stroke-Thrombolytic Predictive Instrument，Stroke-TPI）[26-27]为美国波士顿塔夫茨大学医学院研究者在美国国立神经病和卒中研究所研究（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）1和NINDS 2、阿替普酶急性非介入溶栓治疗缺血性卒中研究（Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke，ATLANTIS）A和ATLANTIS B、ECASS-Ⅱ5个研究人群中研发的应用于急性缺血性卒中患者静脉溶栓预后预测的模型。该模型包括预后良好预测模型和预后不良预测模型，模型涉及的变量主要包括：静脉溶栓治疗、年龄、收缩压、糖尿病、男性、NIHSS评分、既往卒中、发病时间窗、Alberta卒中项目早期计算机断层扫描（computed tomography，CT）评分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）等。其中，预后良好预测模型内部验证C值为0.79，预后不良预测模型C值为0.78（临床模型）/0.79（临床模型+ASPECT评分）。该评分预测效能较高，但涉及变量多、计算公式非常复杂，需要使用专用的机器进行计算，无法在临床上快速方便地使用。

3.2 多中心卒中调查预测模型 多中心卒中调查预测模型（Multicenter Stroke Survey，MSS）[28]为Cucchiara等研发的一项相对简单的静脉溶栓出血预测评分。该评分综合多中心的卒中调查结果，涉及变量包括：年龄、基线NIHSS、基线血糖和血小板计数。该模型总分为4分，对应的C值为0.69。

3.3 溶栓后出血模型 溶栓后出血模型[29]（Hemorrhage After Thrombolysis，HAT）是由波士顿哈佛医学院提出的，其数据来源于NINDS数据库和其内部数据库。该评分最终纳入的变量包括：糖尿病史或基线血糖＞200 mg/dl（11.1 mmol/L）、基线NIHSS和首次头颅CT早期低密度影。HAT评分＞3分患者发生SICH和3个月不良结局的概率更高。该评分内部验证的预测C值为0.72。HAT评分涉及变量较少且容易获得，能够在临床中快速、方便地应用；但一些既往公认的预后独立预测因子（如年龄等）并没有包括在内。同时，HAT评分变量包括基线NIHSS≥20和头部CT低密度影≥1/3大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）分布区，而这两项因素在rt-PA说明书、大部分临床研究及临床实践中被作为静脉溶栓的禁忌证，从而可能导致该评分预测效能下降。3.4 加拿大急性缺血性卒中死亡风险评分模型加拿大急性缺血性卒中死亡风险评分模型（A Risk Score to Predict Death Early After Hospitalization for an Acute Ischemic Stroke，iScore）[30-31]由加拿大研究者研发，其数据来源于加拿大卒中网络注册（Registry of the Canadian Stroke Network，RCSN）和安大略省卒中调查。iScore模型纳入了年龄、性别、加拿大神经功能量表（Canadian Neurological Scale，CNS）评分、卒中亚型、院前生活自理情况、基线血糖等基本指标，还包括基础心脏疾病（心房颤动和充血性心力衰竭）和并发症（如癌症和肾功能衰竭）等相关指标。该评分以200为分界点，当iScore≥200分时，患者静脉溶栓SICH的发生率增加了3倍（OR3.08；95%CI1.41～6.74），ICH导致的死亡率也相应增加（69.2%vs23.8%；P＜0.001）。该模型涉及的变量全面，但变量多、计算相对复杂，难以在临床上快速方便地使用。

3.5 GRASPS预测模型 GRASPS预测模型[32]（Glucose at presentation，Race，Age，Sex，systolic blood Pressure at presentation，Severity of stroke at presentation，GRASPS）由美国和加拿大研究者共同研发，其数据来源于美国“跟着指南走-卒中”项目（Get With The Guideline-Stroke，GWTGStroke）。该模型共纳入10 242例患者，模型包括如下变量：基线血糖水平、种族、年龄、性别、基线收缩压和基线NIHSS。其内部验证的预测C值为0.71。该模型首次提出种族差异为急性缺血性卒中静脉溶栓后出血转化的预测因子，但未纳入基线影像学信息。

3.6 SEDAN模型 SEDAN模型[33]（baseline blood Sugar，Early infarct signs，hyperDense cerebral artery sign on admission CT，Age，NIHSS on admission，SEDAN）为芬兰和瑞士研究者研发的旨在预测静脉溶栓后SICH风险的评估工具。该模型共纳入974例患者，模型变量包括：基线血糖水平、入院CT提示早期梗死征象、脑动脉高密度征、年龄和基线NIHSS评分。该模型的预测C值可达0.77。SEDAN评分与其对应的SICH风险呈近似线性相关关系，可帮助临床医师准确判定具体患者潜在的SICH风险。

3.7 DRAGON预测模型 DRAGON预测模型[19]（hyperDense cerebral artery sign or early infarct signs on admission CT head scan，mRS score＞1/prestroke，Age，Glucose level on admission，Onset to treatment time，NIHSS score on admission，DRAGON）为芬兰研究者研发，其数据来源于赫尔辛基大学中心医院1319例静脉溶栓治疗患者。评分包括如下变量：入院头部CT脑动脉高密度影或早期梗死征象、卒中前mRS＞1、年龄、基线血糖水平、发病到治疗时间、基线NIHSS评分。随着DRAGON评分不断升高，患者静脉溶栓预后良好概率逐渐下降，而预后不良概率明显升高。该评分信效度较好，其内部验证C值为0.84，在欧洲多中心验证队列中C值为0.84[34]。

3.8 SITS预测模型 SITS预测模型[18]是基于欧洲SITS数据库研发的静脉溶栓患者预后评估工具，该模型共纳入31 627例患者，变量主要包括溶栓前抗栓药物服用史、基线NIHSS、基线血糖水平（≥180 mg/dl）、年龄（≥72岁）、收缩压（≥146 mmHg）、体重（≥95 kg）、发病到治疗时间（≥180 min）和高血压病史。其内部验证的预测C值为0.70。SITS模型总分为12分，当SITS评分为7分时，SICH风险为平均水平的2倍（3.7%）；而评分≥10分时，SICH风险为平均水平的8倍（14.3%）。

3.9 使用年龄和NIHSS评分的卒中预后预测模型 使用年龄和NIHSS评分的卒中预后预测模型（Stroke Prognostication using Age and NIH Stroke Scale，SPAN-100）[35]是加拿大多伦多大学在NINDS人群中研发的用于预测急性缺血性卒中患者静脉溶栓预后及出血转化的评分模型。该评分将年龄与NIHSS评分相加，得分100分或以上为SPAN-100阳性，SPAN-100阳性预示着患者静脉溶栓预后不良的风险增加。该评分内部验证的预测C值为：预测出血：0.68；预测预后：0.64。SPAN-100评分仅涉及与静脉溶栓预后最相关的年龄与NIHSS评分，使用快速、简便。但同时该评分涉及的变量过少，导致其临床预测效能较低。

3.10 血管事件健康风险汇总评分 血管事件健康风险汇总评分（Totaled Health Risks In Vascular Events score，THRIVE）[36]系美国加利福尼亚学者研发的旨在预测急性缺血性卒中患者死亡风险的评估模型。随后研究者通过VISTA队列对其验证[37]，结果提示该模型尚能有效地预测静脉溶栓后预后不良与出血转化风险。该模型包括以下变量：NIHSS评分、年龄、慢性系统疾病（高血压病、糖尿病、心房颤动）。该研究证实随着THRIVE评分三分位增加，卒中tPA治疗后出血概率增加。该模型内部验证预测C值为0.76。

3.11 国际卒中研究评分 国际卒中研究评分（International Stroke Trial，IST）[38]是以IST-3人群为基础的静脉溶栓出血预测评分。该模型共纳入1515例患者，IST-3评分变量涉及年龄、NIHSS评分、血糖水平、高血压病史、心房颤动、抗血小板药物、糖尿病、脑白质疏松、CT可见梗死灶。本评分预测C值为0.68（预测SICH）和0.71（预测预后不良）。同时，其研究者还将多个预测模型以IST-3人群为基础进行外部验证，进行了多模型之间的比较，详见下文。

4 预测模型之间的比较

在模型预测能力及信效度比较方面，2013年、2014年欧洲[39]及中国台湾[40]研究者分别汇总了静脉溶栓后出血转化的预测模型，并对其预测能力做出了比较（表1）。在欧洲多中心队列的验证中，预测C值最高的模型为SEDAN评分，可达0.70（ECASS-Ⅱ标准）。GRASPS评分次之，可达0.67。预测C值最低的评分为SPAN-100评分，仅为0.56（ECASS-Ⅱ标准）。在中国台湾队列中，表现最好的为HAT评分，预测C值可达到0.69（ECASS-Ⅱ标准）。此后，如上文所述，IST-3研究[38]在IST-3的人群中将更多的预测评分进行了静脉溶栓后出血转化风险和预后不良风险的外部验证（见表1）。其中对SICH风险预测效能最高的为IST-3评分（C值为0.68），DRAGON评分次之（C值为0.65）；对预后不良风险预测效能最高的评分为S-TPI评分（C值为0.80）。基于上述比较结果，临床医师可以根据个体化需求来选择适合的预测模型作为缺血性卒中患者静脉溶栓预后预测的工具。

静脉溶栓能够使急性缺血性卒中患者获得明确获益，但同时也可能导致出血转化及预后不良的发生。高龄、卒中严重程度、发病时间、高血压、高血糖、影像早期梗死灶、抗栓药物的服用、种族均可能是导致缺血性卒中患者静脉溶栓预后不良的危险因素。临床神经科医师在接诊急性缺血性卒中患者时，需迅速判断是否给予患者静脉溶栓治疗，而静脉溶栓预后预测模型则可以帮助临床医师进行快速评判并指导决策，使急性缺血性卒中患者有更佳临床获益的可能。

表1 静脉溶栓预后预测模型及预测能力比较

1 van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC,et al. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients[J].Stroke, 1988, 19:604-607.

2 Kay R, Wong KS, Perez G, et al. Dichotomizing stroke outcomes based on self-reported dependency[J]. Neurology, 1997, 49:1694-1696.

3 Sulter G, Steen C, De Keyser J. Use of the Barthel index and modified Rankin scale in acute stroke trials[J]. Stroke, 1999, 30:1538-1541.

4 Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al.Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators[J]. Lancet, 1998,352:1245-1251.

5 黄镪, 武剑. 静脉溶栓后出血转化的风险预测的研究进展[J]. 中国卒中杂志, 2013,8:196-202.

6 Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. The NINDS t-PA Stroke Study Group[J]. Stroke, 1997,28:2109-2118.

7 Berger C, Fiorelli M, Steiner T, et al.Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue:asymptomatic or symptomatic?[J]. Stroke,2001, 32:1330-1335.

8 Strbian D, Sairanen T, Meretoja A, et al. Patient outcomes from symptomatic intracerebral hemorrhage after stroke thrombolysis[J]. Neurology, 2011, 77:341-348.

9 Gumbinger C, Gruschka P, Bottinger M, et al.Improved prediction of poor outcome after thrombolysis using conservative definitions of symptomatic hemorrhage[J]. Stroke, 2012,43:240-242.

10 Weimar C, Konig IR, Kraywinkel K, et al. Age and National Institutes of Health Stroke Scale Score within 6 hours after onset are accurate predictors of outcome after cerebral ischemia:development and external validation of prognostic models[J]. Stroke, 2004, 35:158-162.

11 Berrouschot J, Rother J, Glahn J, et al.Outcome and severe hemorrhagic complications of intravenous thrombolysis with tissue plasminogen activator in very old (＞or=80 years) stroke patients[J]. Stroke, 2005,36:2421-2425.

12 Wahlgren N, Ahmed N, Eriksson N, et al.Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials:Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy(SITS-MOST)[J]. Stroke, 2008, 39:3316-3322.

13 Ford GA, Ahmed N, Azevedo E, et al.Intravenous alteplase for stroke in those older than 80 years old[J]. Stroke, 2010,41:2568-2574.

14 Engelter ST, Bonati LH, Lyrer PA. Intravenous thrombolysis in stroke patients of ＞or= 80 versus＜80 years of age--a systematic review across cohort studies[J]. Age Ageing, 2006,35:572-580.

15 Muir KW, Weir CJ, Murray GD, et al.Comparison of neurological scales and scoring systems for acute stroke prognosis[J].Stroke, 1996, 27:1817-1820.

16 Jauch EC, Saver JL, Adams HP, Jr., et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2013, 44:870-947.

17 Demchuk AM, Tanne D, Hill MD, et al.Predictors of good outcome after intravenous tPA for acute ischemic stroke[J]. Neurology,2001, 57:474-480.

18 Mazya M, Egido JA, Ford GA, et al. Predicting the risk of symptomatic intracerebral hemorrhage in ischemic stroke treated with intravenous alteplase:Safe Implementation of Treatments in Stroke (SITS) symptomatic intracerebral hemorrhage risk score[J].Stroke, 2012, 43:1524-1531.

19 Strbian D, Meretoja A, Ahlhelm FJ, et al.Predicting outcome of IV thrombolysis-treated ischemic stroke patients:the DRAGON score[J].Neurology, 2012, 78:427-432.

20 Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2008, 359:1317-1329.

21 Ahmed N, Wahlgren N, Grond M, et al.Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after an acute stroke:an updated analysis from SITS-ISTR[J].Lancet Neurol, 2010, 9:866-874.

22 Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, et al.Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke:an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials[J]. Lancet, 2010, 375:1695-1703.23 group ISTc, Sandercock P, Wardlaw JM, et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]):a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2012, 379:2352-2363.

24 Whiteley WN, Slot KB, Fernandes P, et al.Risk factors for intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator:a systematic review and meta-analysis of 55 studies[J]. Stroke, 2012, 43:2904-2909.

25 Poppe AY, Majumdar SR, Jeerakathil T, et al. Admission hyperglycemia predicts a worse outcome in stroke patients treated with intravenous thrombolysis[J]. Diabetes Care,2009, 32:617-622.

26 Kent DM, Selker HP, Ruthazer R, et al. The stroke-thrombolytic predictive instrument:a predictive instrument for intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke[J].Stroke, 2006, 37:2957-2962.

27 Uyttenboogaart M, Stewart RE, Vroomen PC,et al. Utility of the stroke-thrombolytic predictive instrument[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2008, 79:1079-1081.

28 Cucchiara B, Tanne D, Levine SR, et al. A risk score to predict intracranial hemorrhage after recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2008, 17:331-333.

29 Lou M, Safdar A, Mehdiratta M, et al. The HAT Score:a simple grading scale for predicting hemorrhage after thrombolysis[J]. Neurology,2008, 71:1417-1423.

30 Saposnik G, Kapral MK, Liu Y, et al. IScore:a risk score to predict death early after hospitalization for an acute ischemic stroke[J]. Circulation, 2011, 123:739-749.

31 Saposnik G, Demchuk A, Tu JV, et al. The iScore predicts efficacy and risk of bleeding in the National Institute of Neurological Disorders and Stroke Tissue Plasminogen Activator Stroke Trial[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2013, 22:876-882.

32 Menon BK, Saver JL, Prabhakaran S, et al.Risk score for intracranial hemorrhage in patients with acute ischemic stroke treated with intravenous tissue-type plasminogen activator[J]. Stroke, 2012, 43:2293-2299.

33 Strbian D, Engelter S, Michel P, et al.Symptomatic intracranial hemorrhage after stroke thrombolysis:the SEDAN score[J]. Ann Neurol, 2012, 71:634-641.

34 Strbian D, Seiffge DJ, Breuer L, et al. Validation of the DRAGON score in 12 stroke centers in anterior and posterior circulation[J]. Stroke, 2013, 44:2718-2721.

35 Saposnik G, Guzik AK, Reeves M, et al. Stroke【点睛】

本文对静脉溶栓预后不良的危险因素及相关预测模型进行分析，有利于医师进行临床决策。