血压变异性与心脑血管疾病及预后的关系研究

李群，徐秀英

近年来血压昼夜节律的变化越来越受到重视，关于心血管系统的功能指标血压变异性（blood pressure variability，BPV）逐渐被人们认识，它是指随着生理和环境条件的变化，血压不断地波动以保持器官有足够血流量，这种血压波动程度为血压变异性。由于受到体位、饮食、温度、环境及白大衣效应等因素影响，血压具有较大的变异性。24 h动态血压监测（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）则可以较为连续及客观地反映24 h血压波动的情况。血压水平与高血压靶器官病变之间的关系已有共识：血压水平越高，靶器官损害和临床伴随情况的发生率也越高[1]。在这基础上，血压变异增强明显地加重了高血压靶器官损害程度并恶化其预后[2]。本文从血压变异性的定量分析、调控机制、对心脑血管疾病的影响及其引起靶器官损害的机制、临床意义5个方面对近年来血压变异性的相关研究进展进行综述，以期通过降低血压变异性来防止高血压靶器官的损害及脑血管损害的发生。

1 血压变异性的定量分析

血压变异可分为3种类型：短时变异（几秒钟至几分钟间期）；长时变异（24 h间期）；季节变异（1年时间）。短时变异大多由于呼吸变化、Mayer波、体力和脑力活动变化引起。长时变异指昼夜24 h血压变化幅度，主要受睡眠和活动情况影响，但也有内源性因素参与；季节变异主要是冬季和夏季的血压差异，由环境温度变化所决定[3]。血压变异性包含了血压的节律性变化的成分。

血压变异是一个量的概念，如何定量分析血压变异是一个存在争议的问题。目前有两种方法对血压变异进行定量分析。

1.1 时域方法 计算整个测量时间范围内血压的标准差（standard deviation，SD）是一个既简单又可靠的指标，反映的是变异的大小。通过计算半小时内血压的SD，再求24 h内48个SD的均值，即半小时内血压变异，可作为短时变异指标。计算24 h内每半小时血压平均值（共48个血压值）的SD，即每半小时间的血压变异，可作为长时变异指标[4]。

长时变异与自主神经对心血管中枢的影响有关，此外，心血管结构和功能对其也会产生影响。一般24 h血压变异＞日间血压变异＞夜间血压变异；收缩压变异＞舒张压变异[5]。长时变异还包括血压昼夜节律改变及晨峰现象。血压的昼夜节律变化受自主神经功能和各种体液因素（肾素、血管紧张素、儿茶酚胺、生长激素、内皮素等）的调节，受睡眠-觉醒周期、日常活动以及外部事件的影响。血压晨峰现象指血压的昼夜节律在清晨最为显著，此时，人体由睡眠状态转为清醒并开始活动，血压从相对较低水平迅速上升至较高水平。这是一种异常血压变异，与晨间交感神经过度激活及肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关。

1.2 频谱方法 频谱方法提供的是变异的速度。血压波动有节律的成分占总体血压变异的20%～30%[6]。在高频（＞0.15 Hz）部分的血压波动几乎完全是受中枢介导的心率波动直接影响的结果。在低频（0.07～0.15 Hz）部分的血压波动可能由于血管舒缩活性的变化引起，可作为交感活性的标志，这一活性通常还受肾素-血管紧张素系统活性的影响。心率变异高频成分和血压变异低频成分之间的相互关系可以评价交感迷走平衡[7]。动脉内24 h血压监测发现血压心率功率谱有昼夜变化，夜间血压0.1 Hz附近成分明显下降，心率呼吸频率处的成分显著上升，这说明交感神经对外周循环的作用减弱而副交感神经的影响增加[8]。

2 血压变异性的调控机制

血压变异的影响因素有以下3种。①行为因素：包括体力活动（体位、运动、排尿、排便、食物消化等），脑力活动（大声说话、快速发音、忧虑、快乐等情绪变化）以及吸烟、饮酒、喝咖啡等。②中枢神经系统作用和神经反射：血压变异性主要受自主神经对心血管中枢的调控。白昼以交感神经占优势，血压变异性增强；夜间以迷走神经为主导，血压变异性减少。③机械和激素的因素：血压变异与呼吸运动有关，与血浆儿茶酚胺、肾上腺皮质激素、肾素-血管紧张素系统、血管加压素、心房排钠因子、生长激素等有关[9]。

一般认为中枢神经系统对血压变异的发生起调控作用，但具体的神经调节机制尚不清楚。Pickering等对血压正常和高血压患者进行对照研究，结果显示血压短期变化值和心率的变化呈线性关系，认为这种平行关系说明了中枢性平衡机制同时决定了心脏和血管方面的变化[3]。额尔敦其木格等[10]将93例原发性高血压患者根据有无左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）分为LVH组与无LVH组，并纳入46例年龄相近的正常血压者作对照，结果显示血压变异性主要反映交感和迷走神经对血管调节的动态平衡，反映自主神经功能的完整性，交感神经占优势，血压变异性增高，迷走神经为主导的血压变异性减少。

3 血压变异性对心脑血管疾病的影响

3.1 心血管损害 高血压会造成心血管系统的损害，主要表现为LVH和血管动脉硬化。研究表明高血压靶器官损害不仅和24 h平均血压水平有关，而且与血压变异性有着密切的关系[1]。血压变异性与心血管损害的严重性相关联，血压变异性越高的高血压患者靶器官损害越严重[11-12]。研究表明[13]高血压时血压变异性增大，主要是因为动脉压力反射敏感性减退以及阻力小动脉结构重塑导致血管的收缩反应性增强。在24 h平均血压值相似的高血压患者中血压变异性较大者有较高的靶器官损害的综合评分，而且在随着时间延长，左室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）也显著增加[13]。Gianfranco等[14]将108例高血压患者根据24 h平均血压水平的高低分为5组，每一组中血压均值相同，但血压变异度较大（采用24 h标准差评价）患者的靶器官损害程度较变异度较小的患者更为严重。其结果表明血压变异度越大的患者具有越严重的靶器官损害。血压变异性大也导致临床伴随疾病的发生率增高。临床实践提示，心肌梗死、心源性猝死、短暂性心肌缺血、卒中等在1 d中的发生率并不是平均分布的，在早晨有更大的危险性，而血压清晨升高与这种灾难事件有相关性[15]。

LVH是高血压导致心脏损害的重要特征。而血压变异性与高血压LVH之间的关系也被越来越多的研究证实。有研究纳入原发性高血压患者100例，其中高血压LVH组40例，高血压无LVH组60例，对照组正常血压者50例。予动态血压监测仪24 h连续记录，统计各时间段血压均值及血压变异性。结果显示，高血压LVH组与高血压无LVH组及正常对照组比较，24 h各时间段的血压均值和血压变异性的差异均有显著差异。高血压无LVH组与正常对照组比较，血压均值差异有显著性，血压变异性比较，除白昼收缩压变异性差异具有显著性外，其余差异无显著性，可见动态血压变异性与高血压LVH密切相关[16]。张品菊[17]研究也得出了相同结论。该研究纳入了原发性高血压患者100例，通过心电图、超声心动图检查确定有无LVH。同期选择正常血压45例为对照组，采用24 h标准差来评价血压变异性。结果表明，高血压LVH组的血压均值及血压变异性显著高于正常对照组及无LVH组。而无LVH组与正常对照组血压均值比较有显著差异性，但血压变异性除收缩压变异性有明显差异外，其余无明显差异，可见动态血压变异性与高血压LVH有密切关系；收缩压均值及收缩压变异性比舒张压均值及舒张压变异性与LVH的关系更密切。然而，血压水平和血压变异性的调控机制并不相同，因此，动态血压变异性也可能是有别于平均血压水平的一项独立的心血管活动指标。Hisashi等[18]通过主动脉窦去神经的方法制作成高血压伴高度血压变异的大鼠动物模型，发现主动脉窦去神经显著加剧左心室（心肌细胞）的肥大与纤维化，削弱左心室的收缩功能而不改变大鼠的平均动脉压，该研究表明血压变异对LVH有重要作用。Miao等[19]用去窦弓神经的Wistar大鼠建立血压变异性高而血压正常的动物模型，并与原发性高血压大鼠相比较，高的血压变异性与高血压相比较，能够导致更严重的肾脏损害、大血管重构和LVH。

血压变异性在预测心血管事件的发生中也起到重要作用。在临床研究中发现，冠状动脉病变与血压变异程度有很大关系，血压波动增大时，血流对血管内皮细胞的剪切应力会随之增加，加速血管内皮损害[20]。Su等[21]观察发现去窦弓神经的大鼠24 h血压变异性明显增高，实验4周后，大鼠发生心肌损伤、肾功能损伤和血管重构。而平均血压水平正常的患者，如果血压变异性较大，是否出现组织灌注时高时低，以及内皮细胞功能下降进而出现形态学变化呢？近期研究表明[22]，对236例入选病例行冠脉造影术，术后1周内监测24 h动态血压，记录各血压值。最后计算各血压变异系数及动态脉压指数（dynamic pulse pressure index，PPI）。冠状动脉病变的程度用病变的血管支数及Gensini积分表示。结果显示：冠状动脉病变组中，24 h脉压指数、白昼脉压指数、夜间脉压指数、24 h收缩压、舒张压变异系数、白昼收缩压、舒张压变异系数、夜间收缩压、舒张压变异系数均显著高于冠状动脉正常组，血压变异系数及24 h动态脉压指数随冠状动脉血管病变支数的增加而逐渐增加。多因素（包括高血压、糖尿病、年龄、24 h收缩压变异系数、24 h舒张压变异系数、白昼收缩压变异系数、白昼舒张压变异系数、夜间收缩压变异系数、24 h PPI，白昼PPI，夜间PPI）Logistic回归分析结果显示，24 h收缩压变异系数和动态PPI与冠状动脉病变程度的相关性最为显著。结论为收缩压变异系数和动态PPI是冠状动脉病变的独立危险因素，且有较好的预测价值。吴琳等[23]入选114例患者，完成320排动态容积CT及冠状动脉造影检查和24 h ABP检查。根据冠状动脉CT结果分为冠状动脉狭窄组、冠状动脉非狭窄组。结果显示：相比冠状动脉非狭窄组，冠状动脉狭窄组的24 h收缩压标准差、白昼舒张压标准差和白昼收缩压标准差明显升高。年龄和24 h舒张压标准差与冠状动脉病变严重程度（severity of coronary artery lesions，SSS）评分之间呈正相关关系，该研究认为血压变异性与冠状动脉狭窄及SSS评分密切相关是冠状动脉粥样硬化性心脏病的一项重要预测指标。冠状动脉粥样硬化性心脏病患者随着冠状动脉病变的狭窄程度和范围增大，血压变异性显著升高。血压变异性对心脏的损害可能与其激活和加重心脏的慢性炎症反应过程从而加速心脏结构重塑和动脉粥样硬化进程有关，同时肾素-血管紧张素系统对该过程有重要的调节作用[24]。由于血压变异性与冠状动脉病变的程度、范围呈相关性。因此，在临床工作中应该重视对血压变异性的监测，筛查冠状动脉粥样硬化性心脏病高危因素患者的血压变异性，从而更好地防止和延缓冠状动脉心脏病的发生发展。

3.2 脑血管损害 颈动脉粥样硬化是导致心脑血管疾病、特别是脑血管疾病的主要原因。用B超来测量颈总动脉（common carotid artery，CCA）内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）是估计颈动脉粥样硬化的一个可靠指标。颈动脉血管壁内-中膜增厚是粥样硬化的早期指征，斑块形成是明显特征。当斑块形成并突入管腔时，由于其富含脂质、动脉壁顺应性下降，应力增大，同时受高速血流冲击，斑块可发生破裂，暴露的脂质和胶原可激活血小板，由此启动体内凝血系统而形成血栓，或发生出血、溃疡、斑块脱落等而造成缺血性脑血管病[25-26]。

高血压是引起内膜中层增厚的重要原因之一，而血压变异性增加与颈动脉硬化密切相关。Sander等[27]对286例高血压患者进行预期3年的随访，通过ABPM监测血压的昼夜节律变化并通过完善颈动脉超声检查筛查颈动脉粥样硬化情况，分别收集年龄、吸烟、血胆固醇、甘油三酯、收缩压和舒张压均值、白天收缩压变异、夜间收缩压变异等危险因素，研究血压昼夜节律的改变和早期颈动脉粥样硬化的关系，经多因素回归分析显示收缩压的变异是颈动脉IMT进展的最好预测指标。血压变异性增高的患者显示了单纯性收缩期高血压和缺血性心脏病发生率增高，IMT的进展也显著增大，相反，有正常血压变异性和夜间血压的降低也显示了最低的IMT进展。他们的数据提出血压变异性每增高1 mmHg，IMT的进展就增加每年0.005 mm～0.012 mm，并且随着白天收缩压变异的增大（＞15 mmHg），早期颈动脉粥样硬化的相对危险性显著增加。Mancia等的研究[1]也发现颈动脉粥样硬化和高血压患者的收缩压或脉压的变异性有独立的相关性。Zakopoulos等[28]的研究亦证明血压变异性特别是短时血压变异，独立于血压水平和血压昼夜模式等与颈动脉IMT增厚密切相关。

血压昼夜节律紊乱也可导致缺血性脑血管病。研究发现，合并缺血性卒中的高血压病患者与无缺血性卒中的高血压病患者在高血压程度及病程相似的条件下合并缺血性卒中患者的收缩压和舒张压夜间下降率均＜10%，昼夜节律进一步减弱甚至消失，从而造成夜间血压升高，使心、脑、肾等靶器官长期处于高负荷状态[29]。特别是老年高血压病患者由于其血管反射及血压自动调节障碍，血流动力学储备能力明显降低，易造成血液状态紊乱，引起脑血流量下降，从而导致缺血性脑血管事件发生[30]。

由此可见，高血压的靶器官损害（target organ damage，TOD）不仅和24 h血压平均值、血压昼夜节律有关，而且与血压变异性关系密切。由于血压水平和血压变异性的调控机制并不相同，动态血压变异性也可能是有别于平均血压水平的一项独立的心血管活动指标。通过血压变异性的高低，对预测高血压LVH及靶器官损害和不良心血管事件具有重要价值。提示对于高血压患者的药物治疗，不仅要将血压控制在正常水平，而且还要降低血压变异性，才可避免或延缓LVH的发生，从而减少未来不良心血管事件的发生。

随着动态血压监测技术在临床的广泛应用，ABPM的各项指标日益引起广大科研工作者和临床医师的高度重视，降压治疗的目标已不再局限于只降低平均血压值，还应更关注患者的血压变异性。临床工作中，选用降压谷/峰比值大的长效药物可有望降低血压变异性，达到24 h平稳降压，以更好地预防高血压对心脑血管的损害。

4 血压变异性异常引起靶器官损害的机制及临床意义

在血压水平一定的情况下，血压变异性大引起或加重靶器官损害的机制可能包括以下几个方面：①内皮细胞损伤[21，31]；②炎症反应[32-33]；

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【点睛】

血压变异性与高血压靶器官损害相关，血压变异增强明显加重高血压靶器官损害程度并恶化其预后。