系统性红斑狼疮合并绒毛膜下血肿治疗1例并文献复习

陈曼绮 高远 陈慧 张蜀宁

系统性红斑狼疮（SLE）是女性常见的一种自身免疫性疾病，SLE 患者妊娠率不受影响，但流产、死胎、死产以及胎儿宫内生长受限（FGR）的发生率明显高于正常人群，30%-40%的SLE 患者血清中存在抗磷脂抗体（APL），血栓风险增加，常使用阿司匹林等抗凝药物，这些患者因自身抗体等因素的存在，妊娠期间同时存在出血风险，应谨慎启动和停止抗凝治疗。为获得良好的妊娠结局，对SLE 患者加强妊娠期管理，包括对病情的严格管控、抗凝治疗、免疫调节治疗、母胎监测、母胎不良反应监测、预防母体血管栓塞疾病、胎盘功能不良等妊娠期并发症的发生等都非常重要。

我院在2017 年治疗一例系统性红斑狼疮、合并血栓前状态、绒毛膜下血肿、阴道出血的患者，妊娠结局为孕33 周6 天未足月胎膜早破、妊娠期肝内胆汁淤积综合征，剖宫产分娩，新生儿出生体重：1.65 kg，母胎预后良好。

1 病例摘要

患者，女性，31 岁，因“停经8 周4 天，间断阴道流血25天，加重1 天”入院。患者SLE 病史十余年，2004 年行“自体干细胞移植”后停止药物治疗。G2P0A0E1，2014 年“左侧输卵管妊娠”1 次，予药物保守治疗，2016 年因“输卵管因素”行体外受精胚胎移植术助孕，未着床1 次。本次孕前风湿免疫情况稳定，自然受孕，LMP：2016-12-15，2017-1-19 起出现间断阴道出血，开始量少，色鲜红，2017-1-24阴道出血增多，似月经量，就诊外院，予“止血敏、止血芳酸、卡络磺钠、黄体酮”治疗后阴道出血较前减少，2017-2-12 再次阴道出血如月经量，B 超：“宫内早孕，孕囊大小43×25 mm，孕囊周边见多处液性暗区包绕，较大处约25×10 mm，22×6 mm；子宫多发肌瘤”，2017-2-13 就诊我院。入院诊断：（1）先兆流产（2）早期妊娠（3）系统性红斑狼疮（4）子宫肌瘤。入院后予“黄体酮（广州白云山明兴制药有限公司，批号：161005）”40 mg qd 肌注、“去氨加压素注射液（深圳瀚宇药业股份有限公司，批号：1022160302）15 ug+氯化钠注射液100 ml”静滴、“间苯三酚注射液（南京恒生制药有限公司，批号：160908）200 mg+5%葡萄糖注射液250 ml”静滴、“肾上腺色腙片（江苏亚邦爱普生药业有限公司，批号：1611067）”5 mg tid 口服、“免疫球蛋白25 g”静滴（“免疫球蛋白”共使用3 天）治疗，因“阴道出血”未予“阿司匹林”及低分子肝素治疗。入院后完善生殖免疫相关检查：抗心磷脂抗体-IgG：21.01 U/mL，抗心磷脂抗体-IgM：12.03 U/mL，抗心磷脂抗体：（+）；抗β2 糖蛋白抗体-IgG：84.111 U/mL，抗β2 糖蛋白抗体-IgM：33.638 U/mL，抗β2 糖蛋白抗体IgA：2.105 U/mL；抗核抗体：（++）斑点型；抗核糖体P蛋白抗体：（+）；抗SSA 抗体：（+）；抗SSB 抗体：（-）；抗Ro-52 抗体（+）；抗U1-nRNP 抗体：（+）；总胆汁酸44.6 umol/L；尿蛋白（24 小时）：0.087 g/24 h，尿液免疫球蛋白G：10.3 mg/L；红细胞沉降率：87.0 mm/h；补体C4：62 mg/L；游离免疫球蛋白轻链κ：4.97 g/L，游离免疫球蛋白λ：2.38 g/L，因“胆汁酸”高，请示消化内科会诊后，予“思美泰注射粉针（丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射粉针）（上海雅培制药有限公司，批号：62S208E02）1000 mg+5%葡萄糖注射液250 ml”qd 静脉滴注，请示风湿免疫科会诊后，加用“纷乐（硫酸羟氯喹）（上海上药中西制药有限公司，批号：161060）”0.2 g bid 口服、“美卓乐（甲泼尼龙片）（意大利Pfizer，批号：761AA）”8mgqd 口服，2017-2-16（治疗后3 天），患者阴道出血明显减少，无伴腹痛不适，2017-2-17 复查B 超：G9w1d（按LMP 计），宫内早孕，胚胎大小相当于孕8w6d，见心管搏动；结合病史考虑绒毛膜下出血，大小约45×36×18 mm。2017-2-17 起予“阿托西班注射液（依保）”8 ml/h 维持静滴，2017-2-20 复查“总胆汁酸”：25.6 umol/L，2017-2-23 起患者阴道出血停止，2017-2-24 复查B 超：G10w1d（按LMP 计），宫内早孕，胚胎大小相当于孕9w5d，见心管搏动；结合病史考虑绒毛膜下出血，大小约35×30×22 mm，予停用阿托西班注射液（依保）及思美泰（注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸），予出院，嘱出院后继续口服纷乐、美卓乐（剂量同前），改用“思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片）（ABBVIES.R.L.，批号：62S208E02）”600 mg bid 口服。

患者阴道出血停止后返当地医院产检，查唐氏筛查I期、OGTT、NT、甲状腺功能筛查、地中海贫血筛查、III 级B超等检查未见明显异常，孕期规律服用“纷乐（硫酸羟氯喹片）”0.2 g bid、“新赛斯平（环孢素）”25 mg qd、“优思弗（熊去氧胆酸胶囊）”500 mg bid、“思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片）”0.5 g tid、“介宁（阿司匹林肠溶缓释片）”50 mg qd 治疗，2017-6-30 起加用“克赛（依诺肝素钠注射液）”0.6 ml qd 皮下注射后，2017-7-6 出现少量阴道出血，再次就诊我院。入院后完善相关检查，血常规：“血红蛋白：89 g/L”；肝功生化：“谷草转氨酶：16 U/L，谷丙转氨酶：13 U/L；总胆汁酸：31.0 umol/L”；尿检：“尿蛋白（-）”。2017-7-7B超：“G29w1d（按LMP 计），胎儿大小相当于孕27w3d（按HC计，-2.5SD）；孕28w5d（按AC 计）；孕26w4d（按FL 计，-2.1SD）；孕27w6d（按AUA 计）；羊水指数：102 mm；未见明显胎膜下血肿声像”。入院后予停用“克赛（依诺肝素钠注射液）”及“介宁（阿司匹林肠溶缓释片）”，予“优思弗（熊去氧胆酸胶囊）（Dr.FalkPharma GmbH，批号：16K29501L）”500 mg bid、“思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）（上海雅培制药有限公司，批号：62S208E02）1000 mg+5%葡萄糖注射液250 ml”qd 静滴、“易善复（多烯磷脂酰胆碱注射液）（成都天台山制药有限公司，批号：16K29501L）10 ml+5%葡萄糖注射液250 ml”qd 静滴护肝利胆及营养补液等治疗，2017-7-10 阴道出血停止。因患者妊娠合并SLE，孕期使用阿司匹林、低分子肝素均出现阴道出血事件，2017-7-14 起启动“安卓（磺达肝癸钠注射液）”（Aspen Notre Dame de Bondeville，批号：6397A）2.5 mg qd 皮下注射治疗。加用“安卓”后，患者再无出现阴道出血不良反应，2017-7-20复查B 超：“G31w0d（按LMP 计），胎儿大小相当于孕29w3d（按HC 计，-2.3SD）；孕30w1d（按AC 计）；孕28w1d（按FL计，-2.1SD）；孕29w3d（按AUA 计）。2017-7-24 复查“胆汁酸”：39.2 umol/L。2017-8-4 再次复查B 超：“G33w1d（按LMP 计），胎儿大小相当于孕30w2d（按HC 计，-3.2SD）；孕31w6d（按AC 计）；孕30w5d（按FL 计，-1.6SD）；孕30w6d（按AUA 计）；羊水指数：76 mm”。2017-8-8 复查“胆汁酸”：54.7 umol/L。患者于2017-8-9（孕33 周6 天）因“未足月胎膜早破、妊娠期肝内胆汁淤积综合征、系统性红斑狼疮、胎儿宫内生长受限、妊娠合并子宫肌瘤”剖宫产娩出1活婴，Apgar 评分1 分钟9 分、5 分钟10 分，新生儿出生体重：1.65 kg，产后24 小时出血量：325 ml，母胎预后良好。

2 讨 论

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）多见于育龄期女性，是一种自身免疫介导的、以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。APL 与SLE 关系密切，是诊断SLE 的标准之一。有研究报道，大约有30%-40%的SLE 患者APL 阳性，约9%-25%的SLE 患者合并APS。另一方面，原发型APS 患者也可继发SLE。一项针对128例原发性APS 患者的研究发现，8%的患者在14 年的时间内继发了SLE［1］。

妊娠早期阴道出血者大约10%-15%会发生自然流产，超声发现的先兆流产患者中绒毛膜下血肿的发病率约为11%-62%。几项研究发现，绒毛膜下出血的患者更容易流产，发病率约为13%-40%，另有研究发现，大约50%宫腔内出血的患者曾有自然流产的病史［2］。绒毛膜下出血病因尚不明确，自身抗体的存在可能是绒毛膜下血肿的发病诱因。这些抗体的存在可能使血小板聚集的倾向增加，导致血栓形成和/或血管炎，从而使绒毛膜下血肿的可能性增加。在妊娠女性中，抗心磷脂抗体阳性者约为1%-2%，而在有不良妊娠史患者中，其阳性率高达40%。

肝素为抑制凝血过程的药物，分为普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）。另外，磺达肝癸钠作为一种人工合成的抗凝药，也逐渐在临床中得到应用。磺达肝癸钠在体外实验中无法通过胎盘，但有研究发现，在4 位使用磺达肝癸钠妊娠治疗的妊娠女性中，检测脐血的抗Xa 活性和活化部分凝血酶原时间，显示微量的胎盘转运，但是磺达肝癸钠的浓度非常低，4 位母亲及胎儿均无不良事件［3］。研究发现，与依诺肝素组相比，磺达肝癸钠组出生缺陷、严重出血相关并发症或严重过敏反应的发生率均无升高［4］。Knol HM 等学者对12 位具有血栓前状态的妊娠女性使用2.5mg 的磺达肝癸钠，这些患者因病情绝大多数持续数月使用“磺达肝癸钠”，妊娠成功率100%，没有出现血栓并发症，没有先天性异常，没有新生儿出血及母体出血事件［5］。

本研究，患者具有系统性红斑狼疮病史，但无自然流产及血栓病史，自受孕以来反复阴道出血，行B 超检查发现绒毛膜下血肿，完善生殖免疫及血栓前状态等相关检查后发现存在多种自身抗体且抗体滴度较高，自身抗体的存在可能是绒毛膜下血肿的发病诱因，给予“免疫球蛋白”、“羟氯喹”等免疫调节药物治疗，因使用了LMWH 出现阴道出血，而换用了“磺达肝癸钠”抗凝治疗，同时给予“去氨加压素”等药物止血治疗，加用了“阿托西班”抑制宫缩治疗，治疗后患者阴道出血症状缓解，绒毛膜下出血消失，最终在孕33 周6 天时分娩1 活婴。

该病例显示，在治疗系统性红斑狼疮，合并有血栓前状态、绒毛膜下血肿、阴道出血的患者，无需常规使用抗感染治疗，采用多学科管理，合理启动及停止抗凝治疗，做好母胎监测，适时终止妊娠，可以得到较好的妊娠结局。