前列腺癌的影像学诊断方法及PET/CT 显像剂应用进展

彭静 韩星敏

郑州大学第一附属医院核医学科 450052

前列腺癌（prostate cancer, PCa）是发生于前列腺上皮的恶性肿瘤，其发生发展与遗传、年龄和环境等诸多因素相关。流行病学研究结果表明，近年来，随着我国人口年龄结构的变化、筛查的普及，PCa 的发病率及病死率呈逐年递增趋势，且已位居我国70 岁以上老年男性泌尿生殖系统肿瘤发病率的第1 位[1]。经直肠超声、CT、MRI、PET/CT 等影像学检查方法在PCa 的早期诊断及分期方面均有一定的应用价值，但随着临床应用和相关研究的进展，这些方法均存在一定的局限性，限制了对PCa 的诊断、分期及治疗决策的准确判断[2]。因此，研究者也在不断探究以期寻找到更加优化的替代性方法。在此，笔者综合分析PCa 各种影像学诊断方法的优缺点及其在相关方面的新应用，希望能给临床医师提供研究思路。

1 PCa 的研究现况

PCa 已成为威胁男性健康的主要恶性肿瘤之一，尤其在亚洲国家，随着经济的发展和前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）检测的逐渐普及，PCa 的发病率增长较快[3]。Center 等[4]的一项调查研究结果表明，PCa 的发病率及病死率在不同国家和地区存在很大差异，发达国家的PCa发病率高于不发达国家，该调查中80%的国家的PCa 发病率呈持续上升趋势，病死率的升高主要发生在资源相对贫乏的国家。

在美国，PCa 位居男性恶性肿瘤死因的第2位，已经成为一个重要的公共卫生问题。据美国癌症协会统计，2011 年PCa 新增病例达240 890 例，2012 年达110 万例，病死率亦呈逐年上升趋势[5]。此外，虽然PCa 的平均诊断年龄为60 岁以上，但筛查手段的广泛应用提高了40～50 岁男性PCa 患者的检出率，这说明PCa 的发病年龄亦趋年轻化[6]。

近年来，有研究者调查分析了我国PCa 的发展趋势，其中，2018 年的一项数据分析结果显示，我国新发PCa 病例数仅次于美国[7]。叶定伟和朱耀[8]进行了相关调查，结果发现，从1999 年至2009 年，我国PCa 的发病率显著升高，在经济发达地区尤为明显，城市和农村的差异较大，农村地区PCa 患者的生存率堪忧，这与我国人口老龄化和生活方式西方化有很大关系。

2 PCa 常用的影像学诊断方法

PCa 进展缓慢，但病死率高，其原因可能与早期症状不典型、患者被确诊时基本处于病程晚期，且多数患者会出现治疗后复发的情况有关，因此，PCa 的早期准确诊断和尽早开展个体化治疗对于提高患者的生存质量尤为重要。目前，血清PSA 检测是主要的筛查手段之一，经直肠超声、MRI、CT、PET/CT 等为常用的影像学诊断方法，但组织病理学活检仍是确诊PCa 的“金标准”。因此，笔者就MRI、CT 和PET/CT 在PCa 诊断及分期分级中的应用展开论述。

2.1 MRI

MRI 在PCa 的诊断、治疗和复发评估等方面均起着重要作用，尤其是多参数磁共振成像（multiparameter magnetic resonance imaging，mpMRI），其将解剖学MRI 与一个或多个功能性MRI 序列相结合，具有良好的软组织分辨率，可清晰地将前列腺的解剖学组织结构、肿瘤的范围呈现出来。近年来，MRI 相关功能成像序列被不断开发并逐渐应用于PCa 的诊疗，如弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DW I）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、扩 散 峰 度 成 像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、体素不相干运动 （introvoxel incoherent motion，IVIM）成像、动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）、磁共振波谱（magentic resonance spectroscopy，MRS）和磁共振波谱成像（magentic resonance spectroscopy imaging，MRSI）等。以下就具体相关序列的研究展开叙述。

胡家玮[9]对177 例血清特异性抗原、直肠指检异常的PCa 患者行DKI、DTI 和IVIM 成像，并对各相关参数进行统计学分析，结果证实3 种成像对PCa 预后判断具有重要价值，且平均扩散系数是评估PCa 预后的最佳参数。此外，笔者查阅相关文献后发现，将各mpMRI 序列相结合可明显提高诊断PCa 的灵敏度。薛三宝[10]对59 例PCa 患者及同期50 例良性前列腺疾病患者行DCE-MRI及DW I 联合检查，通过对比分析发现，两者联合诊断PCa 的灵敏度为96.61%、准确率为95.41%，均高于其单独诊断。MRS 和MRSI 也是目前较为先进的从分子水平鉴别病变组织的方法，它们对PCa 残留及复发灶具有较高的检测准确率，但其对中央区及过渡区病灶的评估有一定困难，且扫描时间较长、空间分辨率较低[11]。

虽然mpMRI 具有良好的软组织分辨率，其各成像序列的应用已从PCa 分期发展到肿瘤检测、疗效评估及随访等多方面，但其也存在一定的局限性，比如，在早期淋巴结转移灶检出方面的灵敏度较低。Petersen 等[12]对比了PET/CT、MRI、CT 检出淋巴结转移的诊断效能，结果表明PET/CT 的诊断灵敏度明显高于MRI 和CT，诊断特异度及阳性预测值高于MRI。此外，在PSA 水平较低（4～20 ng/m L）的患者中，MRI 的诊断效能不及68Ga-前列腺特异性膜抗原（prostate-specifc membrane antigen，PSMA）-11 PET/CT[13]。可能是受MRI 特点的限制，其对结构改变的病灶较为灵敏，对早期结构尚未变化的病灶检出具有局限性，且在全身淋巴结及其他部位转移评估方面也有一定的局限性。

2.2 CT

因软组织分辨率不高，CT 在诊断PCa 方面的应用较少，临床上多选择软组织对比度较强的MRI。CT 与MRI 诊断PCa 的对比研究结果显示，对于A、B 期的PCa 患者，MRI 的诊断准确率明显高于CT，但对于C、D 期的患者，两者诊断并无明显差异[14]。 Jia 等[15]基于“CT 可以帮助检测与肿瘤相对应的前列腺异常”的假设，对27 名受试者进行回顾性研究，结果发现，CT 的诊断灵敏度较低但特异度较高，增强CT 所示区域与前列腺肿瘤有一定相关性，但仍需进一步检查。另外，CT在PCa 的适应性放疗中举足轻重，2018 年的一项研究对26 例在CT 引导下行每日适应性放疗的患者进行随访，结果显示该方法对肿瘤的控制良好，且不良反应少[16]。以上研究及观点目前仅有少量样本数据证实，尚缺少更多病例的相关研究来论证。

尽管软组织显像的局限性限制了CT 在PCa 诊疗方面的应用，但CT 在显示骨骼病变方面仍具有明显优势，其与骨扫描联合应用于PCa 骨转移的早期诊断具有较高的应用价值[17]。但总体来说，CT 在临床检查前列腺局部病变中的应用较少。

2.3 PET/CT 及其显像剂

PET/CT 是将PET 功能代谢显像和CT 组织结构显像的优势特点进行融合，可在病变局部结构发生改变之前早期检测出其异常代谢变化，不仅在淋巴瘤、乳腺癌等肿瘤显像中应用广泛，在PCa 的早期诊断、分期、疗效评价及预后评估等方面也具有很大的应用价值[18]。

目前，18F-FDG 是应用最广泛的PET/CT 肿瘤代谢性显像剂，但其并不是PCa 的特异性显像剂，并且，18F-FDG 经泌尿系统代谢，会对泌尿系统周围的病灶产生较大干扰，因此容易造成漏诊及误诊[19]。有研究结果表明，18F-FDG PET/CT 显像识别PCa 原发灶的灵敏度仅为33%[20]。因此，相关学者一直在寻找更加优良的PCa 显像剂。

相关研究结果表明，PCa 细胞在细胞膜中胆碱激酶和胆碱转运蛋白的表达量升高[21]，因此早在1998 年就有学者利用该原理进行PCa 相关显像，制备了18F-胆碱及11C-胆碱作为PCa 显像剂[22]。有研究结果表明，18F-胆碱及11C-胆碱PET/CT 显像在PCa 的诊断中具有较高的灵敏度和特异度；两者对比研究结果也表明，11C-胆碱 PET/CT 显像在PCa 分期中的价值高于18F-FDG PET/CT 显像[23-24]。但18F-胆碱及11C-胆碱亦有局限性，两者能检测到的最小肿瘤长径为5 mm，对淋巴结复发部位的诊断灵敏度仅为中等，在PSA 水平较低（<2 nmol/m L）的PCa 患者中，两者灵敏度也较低[23]。另外，11C-胆碱半衰期仅为20 m in，对其广泛应用受到一定限制。

除了与胆碱相关的显像剂外，还有脂肪酸代谢显像剂11C-乙酸盐。11C-乙酸盐PET/CT 显像很好地弥补了18F-FDG 对泌尿系统病灶干扰的缺点，对PCa 淋巴结及骨转移亦有较高的诊断灵敏度[24]。但有研究者将11C-乙酸盐与11C-胆碱代谢显像剂进行对比后发现，PCa 及其转移灶对两者的摄取程度相当，显像灵敏度也受肿瘤大小及PSA 水平的影响[25]。

由于各种显像剂均存在一定的局限性，针对新的分子靶点的研究也在不断进行。如氨基酸类显像剂18F-氟环丁烷羧酸（fluorocyclo-butane carboxylic acid，FACBC）和11C-蛋氨酸（methioine，MET）。其中18F-FACBC 用于PCa 的诊断已经获得美国食品药品监督管理局的批准。18F-FACBC 与11C-胆碱的对比研究结果显示，基于患者层面，前者的检出率（35.7%）高于后者（17.8%），但该研究仅局限于晚期PCa 患者[26]。

18F-FDG、11C-胆碱、11C-乙酸盐、18F-FACBC、11C-MET 等均为PCa 非特异性显像剂，随着研究的进行，相关学者将目标聚焦于PCa 细胞表面的一种特殊跨膜蛋白PSMA。PSMA 在90%以上的PCa 病灶、骨和淋巴结转移灶中的表达水平均升高，但在前列腺良性病变及其他类型肿瘤中仅少量表达。PSMA 还具有信号传导作用，可以调控PCa 细胞凋亡，因此成为PCa 诊疗的理想靶点[27]。例如68Ga-PSMA-11，其可特异性结合PSMA 的胞外部分，且生产简便，一经引入就展示出良好的前景。目前，68Ga-PSMA-11 已广泛应用于临床。Yu 等[28]的一项荟萃分析将18F-FDG、11C-乙酸盐、11C-胆 碱、18F-胆 碱、18F-FACBC 及68Ga-PSMA-11等显像剂进行对比分析，结果发现68Ga-PSMA-11对PCs 病灶的检出率明显高于其他几种显像剂。此外，68Ga-PSMA-11 PET/CT 用于监测PCa 的生化复发及治疗反应效果明显优于MRI[29]。因此，该显像剂目前已被美国食品药品管理局批准应用于临床，为PCa 的诊断及治疗监测提供更为精准的影像学参考。

PET/CT 显像剂18F-PSMA-1007 也受到广泛关注，并且已有不少的相关临床研究。2020 年，Kuten 等[30]分析了16 例患者的18F-PSMA-1007、68Ga-PSMA-11 PET/CT 及组织病理学检查结果，结果显示，18FPSMA-1007 的诊断灵敏度更高，且在PSA 水平较低的情况下仍有较高的灵敏度。从代谢特点及制备方面对比，68Ga-PSMA-11 主要经泌尿系统排泄，易对尿道周围造成干扰，而18F-PSMA-1007 主要经肝脏排泄，仅少量经泌尿系统排泄，膀胱和输尿管等泌尿系统显像剂的生理性浓聚对盆腔病灶的干扰较小，并且18F-PSMA-1007 的产量更大，合成方法更稳定高效、药物放射化学纯度也更高[31]。但18FPSMA-1007 的诊断灵敏度、特异度、有无不良反应及在PCa 诊疗各环节中起到的作用需更多的临床数据支持。

另外，近年来对2-(3-{1-羧基-5-[(6-[18F]氟-吡 啶-3-羰 基)-胺 基]-戊 基}-脲 基)-戊 二 酸（2-(3-{1-carboxy-5-[(6-[18F]fluoro-pyridine-3-carbonyl)-am ino]-pentyl}-ureido)-pentanedioic acid，18F-DCFPyL）的研究也较多。18F-DCFPyL 是一种具有谷氨酸-脲-赖氨酸基团的PSMA 分子探针，与18F-PSMA-1007相比，两者均具有良好的图像质量及病灶检出性能；由于肝脏本底较低，18F-DCFPyL PET/CT 对肝脏转移灶的检出更具优势，而18F-PSMA-1007 对局部复发及盆腔部位转移灶较为灵敏[32]。此外，在盆腔转移淋巴结的检出方面，18F-DCFPyL PET/CT比mpMRI 具有更高的诊断特异度和阳性预测值[33]。

总之，PSMA PET/CT 相关显像剂的应用较大地提高了PCa 的诊断灵敏度及特异度，在PCa 的早期诊断、及时治疗、临床分期及预后评估等各方面均展示出良好的应用前景。另外，PET/MRI 显像设备正逐渐被推广应用，其在PCa 方面的相关研究也已经在国内外开展并展示出广阔的前景。

3 小结

PCa 的病死率日益增高，已成为威胁男性健康的重大疾病之一，其早期诊断及准确评估是治疗的关键。MRI、CT 及PET/CT 在PCa 的诊断中发挥着重要作用，同时其相关技术也在不断发展，如mpMRI 和经直肠超声图像融合新技术的应用、PET/CT、PET/MRI 及相关特异性显像剂18F-PSMA-1007 等的应用。虽各有优缺点，但更加值得关注的是各种显像方法的优势。各种方法的结合互补可以进一步提高PCa 的早期检出率，也为个体化治疗提供了更加可靠的依据。总之，一些新技术的进一步应用及推广仍然需要大量的临床研究加以佐证。