慢性鼻窦炎术后局部激素不同给药方式的研究进展

杨双元，杨婷，李陈，王洲，刘晖，赵玉祥

(1.西安医学院，陕西 西安 710068；2.陕西省人民医院 耳鼻咽喉头颈外科，陕西 西安 710068)

慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是耳鼻咽喉科的常见病、多发病，其发病机制复杂，涉及解剖结构、遗传、环境等多种因素[1]。据报道，我国人群CRS总体患病率大约为8%[2]，严重影响着人们的生活质量和身心健康[3]。为了更切合临床实际需要，世界各国学会均制定了相应的诊疗指南，以指导临床区别对待不同患者，获得更合理的治疗手段。2018中国CRS指南将其是否伴有鼻息肉，划分为慢性鼻窦炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)和慢性鼻窦炎不伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP)两种类型[1]，其中CRSwNP临床症状更重，术后更易复发[4]。2020年欧洲关于CRS及鼻息肉意见书[5]对CRS从主要引发鼻窦的免疫因素考虑，分为局限性和弥漫性II型两种。而2018中国CRS指南和2020年欧洲意见书指出弥漫性II型CRS中约20%～60%患者为临床难治性CRS，类似的临床表型内在免疫因素的不同为其本质，尤其以嗜酸性粒细胞型CRS复发率极高。对于这类疾病，各类指南均推荐包括手术在内的综合治疗，但最大化手术方式及严格规范的用药管理，术后1～3年复发率仍高达60%～70%，再手术率占20%～50%[4, 6-7]。2018中国CRS指南[1]曾指出，手术仅作为CRS治疗的一部分，并非切除或改变鼻窦黏膜炎症性质，旨在拓展术后局部用药通路，特别是鼻用激素的运用，常被推荐作为CRSwNP术后控制息肉复发的一线用药。结合现有鼻用糖皮质激素不同使用方式及术后疗效，近年来国内外相继开展了大量研究，本文对此进行相关总结并做一综述，为今后局部精准、高效用药提供借鉴。

1 局部激素给药方式

1.1 鼻喷剂

鼻喷剂作为最常用的鼻用激素，对改善术后鼻部症状，减轻黏膜水肿，降低术后复发疗效显著。因价格便宜、使用简单、携带方便，临床中得到广泛运用。一项长期、前瞻性对照研究报道，术后5年使用鼻喷剂，其治疗组视觉模拟量表评分明显优于安慰剂组，术后4年内镜水肿、息肉评分及鼻腔总体积变化明显优于安慰剂组[8]。Ikeda等[6]发现以嗜酸性粒细胞浸润为主的难治性CRS，通过使用双倍剂量鼻喷剂6个月后，患者主观症状明显改善，息肉范围明显缩小，与常规剂量组相比有统计学意义。此外，有研究证实使用鼻喷剂尚未发现糖化血红蛋白、眼压等方面的异常改变，且无明显下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用[6, 9-10]。目前，有观点认为鼻喷剂给药范围局限，鼻腔有效药物存留量仅占30%[11]，且多位于中、下鼻甲前端及鼻中隔区域，鼻窦黏膜区域覆盖量甚少，药物利用率明显降低[12]。中鼻甲作为鼻腔解剖标准性结构，上颌窦、筛区及额窦口多邻近或越过于此，若要对靶向区域进行药物干预，可能需要率先到达甚至通过中鼻甲周围区域发挥作用。另外，Feng等[13]认为鼻喷剂术后疗效多基于短期结果，患者能否坚持长期用药应当被提出质疑，其总体疗效可能低于预估值。因此，如何优化其输送方式以及客观评估长期术后疗效或许更有利于指导临床。

1.2 鼻滴剂

鼻滴剂对于初期鼻息肉患者，是一种较好的控制方式，能降低患者的总体治疗费用。与鼻喷剂相比，鼻滴剂药物全身生物利用率低，具有到达中上鼻道等狭窄部位的优势[14-15]，可改善鼻部症状，缩小息肉范围，减少手术干预[16]。有研究发现，CRS伴哮喘患者在鼻内镜术后(endoscopic sinus surgery，ESS)使用丙酸氟替卡松滴鼻剂，对患者日常活动及社交能力有积极作用[17-18]。但因药物作用范围较窄、患者体位要求较高、舒适度及依从性较差，加之远期疗效尚未清楚，需更多临床研究予以证实[13-15]。

1.3 鼻腔盥洗

目前鼻腔盥洗较常用的两种方式有：喷雾法和盥洗法，前者多适用于儿童；后者因易经窦口进入额隐窝等狭窄区域[19]，鼻窦黏膜渗透作用强，常用于术后[10, 20]。Harvey等[20]提出3种不同鼻腔盥洗输送装置，即加压喷雾、洗鼻壶以及挤压瓶，并评估残余液体在鼻窦中的分布情况，3种方式对比后发现，均有效改善患者术后鼻部症状，其中以洗鼻壶疗效最佳。众多研究证实了ESS术后鼻腔激素盥洗的可行性，例如Harvey等进行了一项双盲安慰剂组的随机对照试验，以同等剂量的糠酸莫米松2 mg分别通过喷药与盥洗两种方式运用于术后患者，发现在改善鼻腔鼻窦结局测试22条(sinonasal outcome test-22，SNOT-22)评分、Lund-Mackay以及Lund-Kennedy评分上优于鼻用喷剂组[11]；在改善SNOT-22评分、视觉模拟量表及Lund-Kennedy评分上明显优于单独生理盐水盥洗组[21-22]；Kang等[23]发现在CRS术后伴哮喘患者中，通过将0.5mg布地奈德混合至250 mL生理盐水实施鼻腔盥洗，SNOT-22及Lund-Kennedy评分明显优于对照组，两者有统计学意义。Kosugi等[24]报道难治性CRS患者进行鼻腔盥洗，其有效控制率高达81.3%。此外，鼻腔盥洗并不会引起眼压升高、肾上腺功能不全等不良反应[1, 25]。但另有文献报道，鼻腔盥洗可能存在鼻腔出血、耳痛、呛咳以及鼻腔刺激等不良反应，且长期用药可能存在皮质醇水平异常偏低的风险，而对于已接受肾上腺皮质激素治疗人群，仍建议避免使用[25-26]。虽然近年来有关鼻腔盥洗的报道越来越多，但是很多文献结果异质性较高，采用标准并不统一，远期疗效仍存在争议，需进一步研究探讨。

1.4 鼻腔雾化吸入

雾化吸入疗法作为一种药物输送方式已有很长历史。直到1970年，倍氯米松才作为第一种鼻用吸入性类固醇药物运用于临床[27]。因药物颗粒小，仅为5～10 μm[28]，能均匀弥散于术腔，作用于术后黏膜，延长鼻窦药物沉积时间(3倍以上)，提高有效药物浓度及减少用药频次[29-31]。目前主要分为雾化器、压力定量吸入气雾剂以及干粉吸入剂3种类型[31]。有研究证实，药物经鼻雾化能在筛窦、上颌窦、额隐窝及蝶窦区域均有良好分布[32]，可改善71.4%患者的鼻部症状[33]。Lou等[31]发现糖皮质激素经鼻雾化吸入其疗效接近于口服用药，其安全性等同于鼻喷激素，且随访2个月内未出现皮质类固醇浓度异常改变，并表示有望成为鼻喷剂以及鼻腔盥洗的补充治疗。日本学者Kobayashi等[34]在嗜酸性粒细胞浸润为主的CRS伴哮喘患者中提出“同一气道，同一疾病”的治疗新策略，他们通过利用细颗粒型氟代烷烃-134a-二丙酸倍氯米(hydrofluoroalkane-134a-beclomethoasonediproprionate，HFA-BDP)定量吸入器，实现经口吸入-经鼻呼出(exhalation through the nose，ETN)式同步化治疗，研究中发现吸气后药物颗粒仍然存在于呼气中，并流向于嗅裂、中鼻道及较难到达的窦口区域，能改善鼻部症状并提高患者嗅觉功能，同时在降低外周血嗜酸性粒细胞及改善肺功能小气道阻力方面有积极作用。Kobayashi等[35]提出ETN以10～30 L·min流速从咽部流向外鼻孔的细小颗粒常沉积于中鼻道及嗅裂区(30%～50%)，而以同等流速从外鼻孔流向咽腔时，药物多沉积于鼻前庭和上咽，鼻道沉积量仅占3%，这进一步证实了同步化治疗的可行性。Leopold等[36]发现呼气输送系统(exhalation delivery system，EDS)装置运用于初期鼻息肉患者，其原理主要通过经口吹气致使软腭上抬，促使鼻咽与口咽处于封闭状态，并利用EDS装置将呼气形成的气流传输至一侧鼻腔，并流向于另一侧鼻腔，药物随气流顺势输送到双侧鼻腔内，从而达到给药目的，明显改善SNOT-22评分以及患者生活质量，相应地减少了手术需要(62%～67%)，同时在改善患者鼻塞症状及降低息肉分级上两者有统计学差异。雾化吸入虽为ESS术后提供了一种较为安全的给药方式，并未发现相关不良反应[31, 35]。但其局限性在于，由于药物耗损率高、患者携带不便、临床操作复杂等因素，致使临床实用性偏低。且就其长期有效性及安全性而言，国内外意见并未达成一致[37-38]。

1.5 鼻腔激素植入物

鼻腔激素植入物作为ESS术后一种新型给药模式，可精准作用于鼻窦黏膜区域，快速发挥抗炎作用，减少术后干预时间。与鼻喷剂、鼻滴剂等相比，可能是一种更为安全、有效的新路径[5]。

1.5.1 激素浸泡型鼻腔敷料 鼻腔激素敷料通常是将类固醇药物浸泡于不同的鼻腔填塞材料中，随后植入于术腔内，起到输送药物的目的，有效预防出血、降低术后粘连以及改善鼻窦引流受阻[39]。目前分为可吸收型和不可吸收型两种，可吸收型以纳西棉、明胶海绵、海藻酸钙、聚乙烯缩醛、壳聚糖-葡聚糖凝胶等多见，其愈合效果优于不可吸收型[40]；不可吸收型因需数天后取出，患者常有疼痛、出血等不适，甚至引起鼻中隔穿孔，因此使用相对较少[39]。诸多研究指出，激素浸泡性鼻腔敷料用于ESS术后，1～3个月SNOT-22评分基线从52到19，有统计学差异[41]；围手术期鼻窦内镜检查(POSE)及Lund-Kennedy评分显著提高，有效促进嗅觉功能恢复[42-44]，并预防中鼻甲侧偏及息肉样变[45]。Ha等[46]发现ESS术后使用激素浸泡性鼻腔敷料可长时间维持(12个月)额窦口通畅，且并不会引起眼压、晶状体混浊以及24 h尿皮质醇等显著差异，尚未发现不良事件报道[41,45]。但亦有大量文献指出，鼻腔敷料疗效评估多基于短期结果(<3个月)，也许并不能为术后患者提供更好的远期参考价值[42，45，47]。

1.5.2 糖皮质激素缓释支架(steroid-eluting stents，SES) SES是2020年欧洲意见书推荐使用的Ⅰa类鼻用糖皮质激素，并获得美国食品和药物管理局的用药批准[5]。目前市面上SES装置主要包括Intersect ENT公司赞助的370 μg糠酸莫米松(mometasone furoate，MF)缓释支架：Propel、Propel Min、Propel Contour，BioInspire公司推出的丙酸氟替卡松缓释支架：SinuBand FP(320 μg)以及relieva stratus microflow spacer(12 mg曲安奈德)，这些装置通常植入于术后筛区或额窦口，经缓慢释放后作用于鼻窦黏膜，即可选择移除亦或完全吸收[48]。在慢性筛窦炎术后SES植入研究中，Forwith等[49]表示患者6个月内SNOT-22评分显著改善。Smith等[50]在一项前瞻性、多中心对照研究中发现，SES能明显降低二次手术率，有效控制炎症评分，防止窦口狭窄，增加额窦口直径。Han等[51]认为SES能明显缩短术后干预时间、防止术后粘连及术后复发。Luong等[52]则通过使用一种沙漏状生物可吸收型类固醇支架，同样证实了对ESS术后患者主观症状改善的有效性。另两项研究指出，SES对于一些难治性CRS亦有很好的控制作用[53-54]。且尚未发现眼压、晶状体混浊等方面有显著差异，仅1例严重鼻出血患者与支架植入存在一定的相关性，经治愈后未留有后遗症[49-50, 52-53, 55]。SES缓释时间可能与释放剂量有关，有研究者指出370 μg MF 缓释支架3～4周内可降解70%～90%，6～8周溶解完全[49, 55]。Kern等[53]将1 350 μg MF鼻窦支架递送至筛区，90 d内完全降解。但值得一提的是，SES需专科医生放置，且市场价格昂贵、缓释时间较短(<3个月)，以及药物时间曲线不明确等因素。因此，未来有关SES仍需进一步深入研究和探索，为术后治疗提供更多的实验参数和临床证据。不同局部激素给药方式的主要优点和缺点比较见表1。

表1 不同局部激素给药方式的主要优点和缺点比较

2 总结及展望

鼻用糖皮质激素作为CRS治疗体系中最有效、最安全的用药方式[5]，除鼻用喷剂外，结合现有鼻用激素，无论从其剂量、依从性、安全性以及长期有效性而言，仍缺乏更大样本量、更长随访时间的高质量文献证据支持。另外，以鼻喷剂、鼻滴剂以及鼻腔盥洗等术后常用方式难以弥补鼻腔鼻窦解剖空间带来的个体差异，而以共性传输方式去处理个体差异问题，难以实现精准靶向给药，维持术后长期稳定控制。因此，以个性化制定方案去解决个体鼻腔解剖空间差异所带来的用药不足，可能是未来的希望。