药物基因组学在精准医学和新药研发中的作用

陈 焱， 李 清， 周宏灏

药物安全性和有效性是临床治疗的关键问题，药物基因组学(pharmacogenomics)作为一门研究人类基因组信息与药物反应之间关系的学科，在生命科学学科中发展极其迅速，是临床治疗应用转化中的先行领域。“药物基因组学”的前身为“遗传药理学(pharmacogenetics)”，随着近20多年基因组学的发展、人类基因组学研究计划的完成，药物基因组学已成为精准医学(precision medicine)的重要组成部分[1-2]，在阐明人类胚系基因组多态性、体细胞突变以及微生物组基因变异对药物和外源性物质个体差异的作用及其发生机制方面，在认识和阐明药物反应个体和群体差异的遗传机制方面，在提高药物治疗水平、促进新药开发和改善人民医疗保健方面均具有非常重要的意义。循证医学模式下，临床医师把个人临床经验与最新的临床试验研究结果相结合，为患者开具药方，然而仍会出现对患者无效的情况。例如，正在接受高血压治疗的患者可能会服用众多降压药中的一种或多种。如果几周后药物不起作用，患者可能会换成另一种药物。“试错”的药物治疗方式不仅影响疗效，增加药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)和药物相互作用的可能，还会导致患者不满意，减低治疗方案的依从性，增加医患矛盾。因此，通过提前区分哪些患者最有可能从给定治疗中获益和哪些患者无法获益或者可能产生不良反应，可以简化临床决策，在正确的时间以正确的剂量为患者提供正确的药物[3]。更深层次的“个体化医学(personalized medicine)”，则是在诊治的所有阶段，包括预防、诊断、治疗和随访，根据患者的个人特征、需求和偏好定制医疗方案[4]。“药物基因组学”目标是改变传统“反复试错”的药物治疗现状，转变为精准指导患者用药的“精准医学”模式，以达到疗效最大化和不良反应最小化，同时，药物基因组学为新药的发现和开发开辟了新的领域和机会，开启了对包括心血管疾病、癌症、罕见病等一系列疾病和健康问题研发量身定制药物的新阶段。各国药物评价与研究管理部门通过提供监管建议、审查应用、制定以基因组学和个体化医学为中心的政策和流程，为药物基因组学在新药研发中发挥作用提供了支持。

1 药物基因组学在精准医学中的作用

传统治疗药物的有效率有限[5]，在部分疾病如阿尔茨海默病和恶性肿瘤中，药物治疗无效率高达70%以上，大多数药物的有效率仅25%～60%，部分患者服药后无效或发生不良反应，患者携带的遗传变异是影响药物反应有效率和个体差异的重要原因。术语“精准医学”“分层医学(stratified medicine)”“靶向医学(targeted medicine)”“药物基因组学”，常与“个体化医学”互换使用。“精准医学”或许是“个体化医学”最贴切的代名词。“精准医学”一词是2015年时任美国总统的奥巴马首次提出，目的为推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制定个体医疗方案[6]。药物基因组学作为精准医学的重要组成部分，在精准选择药物及其剂量、靶向治疗、预测药物安全性和预防药物毒副作用方面，有重要的临床意义与价值。

1.1药物基因组学与精准选择药物及其剂量 药物疗效的发挥主要由药代动力学(pharmacokinetics)和药效动力学(pharmacodynamics)决定，因而参与编码药代动力学和药效动力学蛋白的编码基因的变异是解释疗效个体差异的最重要的遗传因素。药代动力学相关基因主要包括药物代谢酶和药物转运体，影响药物吸收、分布、代谢和排泄(absorption,distribution,metabolism,elimination,ADME)。药效动力学相关基因包括决定药物靶组织浓度的药物转运体和药物作用靶点及其通路基因。精准医学是以与药物作用相关的基因变异为基础，综合患者的生理、病理和疾病表型以及环境暴露多种因素，为特定的患者选择合适的药物和合适的剂量。下面用奥美拉唑和氯吡格雷与CYP2C19基因多态性的关系简单介绍药物基因组学如何精准选择药物及药物的使用剂量。

1.1.1 奥美拉唑与CYP2C19基因多态性 CYP2C19是CYP2C酶体系中的重要成员，参与多种药物的代谢(氯吡格雷、奥美拉唑、伏立康唑、奥沙西泮等)。CYP2C19基因遗传变异可导致个体间酶活性的差异。中国人群中常见的导致CYP2C19酶缺陷的等位基因为CYP2C19*2(rs4244285，c.681G>A)、CYP2C19*3(rs4986893，c.636G>A)。CYP2C19*2位于第5个外显子，第681位碱基发生G>A变异，形成异常的剪切位点，导致剪接缺失，丧失催化活性；CYP2C19*3位于第4个外显子，第636位碱基发生G>A变异，使第212位编码色氨酸的密码子变为终止密码子，形成没有活性的酶蛋白，CYP2C19*2和CYP2C19*3属于功能缺失等位基因，携带CYP2C19*2或*3的患者属于中间代谢型(intermediate metabolizer,IM)或慢代谢型(poor metabolizer,PM)。CYP2C19*17(rs12248560，c.-806C>T)位于CYP2C19的5′侧翼区，-806位C>T后调控元件可结合肝核蛋白，加快CYP2C19的转录速率，从而提高肝细胞中CYP2C19的含量，携带CYP2C19*17的患者属于快代谢型(rapid metabolizer,RM)或超快代谢型(ultrarapid metabolizer,UM)。与非亚洲人相比，CYP2C19*17等位基因在亚洲人群中频率较低。奥美拉唑属于第一代质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)，广泛用于治疗和预防胃食管反流病、胃和十二指肠溃疡、糜烂性食管炎、幽门螺杆菌感染和病理性高分泌疾病。在对不同个体使用相同剂量PPIs药物后，PPIs的血浆浓度存在广泛的个体差异[7]，临床使用药物监测来优化每位患者的给药方案。奥美拉唑在体内主要经CYP2C19代谢，其代谢物无药理活性。研究发现使用40 mg奥美拉唑的不同CYP2C19表型[NM(*1/*1)，IM(*1/*2，*1/*3)，PM(*2/*2，*2/*3，*3/*3)]受试者的相对曲线下面积AUC0-∞值为1∶2.8∶7.5[8]。奥美拉唑血药浓度的差异可导致对不同患者抑酸疗效上的巨大差别，因此根据CYP2C19基因型来调整药物的使用剂量具有临床意义。临床药物遗传学实施联盟(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium,CPIC)对CYP2C19基因型与奥美拉唑的成人用药建议[9]见表1。

表1 CYP2C19基因型与奥美拉唑的成人用药建议

1.1.2 氯吡格雷与CYP2C19基因多态性 氯吡格雷是一种通过抑制血小板二磷酸腺苷P2Y12受体而起作用的口服抗血小板药物，预防脑卒中、心肌梗死等急性缺血事件的发生。它是一种前体药物，经过一个两步激活过程，大约有15%被转化为活性代谢物。CYP2C19对氯吡格雷的药效非常重要，氯吡格雷应被CYP2C19充分代谢，从而使其转化为血小板聚集的有效抑制剂。研究发现，CYP2C19*2等位基因与血小板凝集降低相关，纯合子CYP2C19*2有相当大的变化，说明该作用与活性代谢物生成的减少有关。携带两个CYP2C19功能缺失性等位基因的患者(PM)在急性心肌梗死后接受氯吡格雷治疗时对血小板的抑制作用降低，发生心血管不良事件的风险明显增加[10]。另一方面，具有CYP2C19*17等位基因的UM个体表现出良好的治疗反应，与氯吡格雷的作用增强和出血风险增加相关。基因型指导临床实践具有重要意义[11]。CPIC对CYP2C19基因型与氯吡格雷的用药建议[12]见表2。

从上述以奥美拉唑与氯吡格雷两个药物作为例子可以看出代谢酶编码基因多态性对药物反应的影响不同。差异在于奥美拉唑本身具有药理活性，经CYP2C19代谢后生成的代谢产物无药理活性，当代谢酶活性降低时，对活性药物的代谢清除率降低，血药浓度增加，药理作用增强，患者发生ADR的可能性增大；反之代谢酶活性增加时，对活性药物的代谢清除率增加，血药浓度降低，药理作用减弱，患者容易出现药物治疗效果不佳的情况。而氯吡格雷是前体药物，需要经CYP2C19代谢后生成活性代谢产物发挥药理学活性。当代谢酶活性降低时，由前体药物产生的活性代谢产物减少，则血药浓度降低，患者容易出现药物治疗效果不佳的情况；反之代谢酶活性增加时，血药浓度增加，患者发生ADR的可能性增大。因此，指导临床合理用药时，应明确代谢酶是将药物代谢失去活性，还是代谢后生成活性成分，需要具体情况具体分析。

药物在人体内的生物转化过程主要有Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。Ⅰ相反应主要的药物代谢酶是细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP450)，其基因多态性影响药物的疗效或不良反应，如常见的华法林与CYP2C9基因多态性[13]、可待因与CYP2D6基因多态性[14]、他克莫司和CYP3A5基因多态性[15]等。Ⅱ相反应主要的药物代谢酶包括尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(uridine diphosphate-glucoronyl transferases,UGTs)、谷胱甘肽-S-转移酶(glutathione-S-transferases,GSTs)、磺基转移酶(sulphotransferases,SULTs)和乙酰基转移酶(N-acetyltransferase,NAT)等。常见的Ⅱ相代谢酶基因多态性与药物疗效/不良反应包括伊利替康与UGT1A1基因多态性[16]、阿扎那韦与UGT1A1基因多态性[17]、异烟肼与NAT2基因多态性[18]等。

1.2药物基因组学与靶向治疗 恶性肿瘤是影响和危害人体健康的重大疾病，根据抗肿瘤药物作用方式可以分为靶向和非靶向两类，其中靶向药物主要通过识别肿瘤中表达异常的基因、染色体结构变异形成的融合基因、发生体细胞突变的基因，针对癌细胞中特定的致癌基因，也可能是癌细胞生长与发展所需的物质，这种治疗方式显著的优势是能够精确打击癌细胞，降低对正常细胞的影响，因此患者发生不良反应的风险低于传统的化疗药物。前文介绍的基因多态性对药物反应的作用是胚系药物相关基因，针对从父亲母亲处遗传的基因组DNA变异，肿瘤研究还需要研究肿瘤组织体细胞DNA突变对治疗效应的影响，肿瘤组织体细胞突变是药物基因组学中相当重要的特殊领域，体细胞突变类型决定患者对何种抗肿瘤治疗药物敏感。目前恶性肿瘤组织的基因检测指导疗效的伴随诊断进入公众视野，已在临床应用。应用最为广泛的项目是小分子受体特异性酪氨酸激酶活性抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变，EGFR是上皮生长因子细胞增殖和信号转导的受体，广泛分布于人组织细胞膜上。EGFR是一种贯通细胞膜的跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，与配体结合后，受体发生二聚化，可以激活细胞内的激酶通路，从而诱导细胞增殖、加快细胞迁移、增强细胞黏附等恶性表型。EGFR在恶性肿瘤的发生发展起着重要作用，作为癌基因，EGFR已成为抗肿瘤治疗靶点，EGFR突变与TKI药物疗效密切相关。EGFR-TKI药物特异性抑制EGFR胞内区的酪氨酸激酶活性，使其无法活化，从而阻断下游信号通路激活，抑制肿瘤细胞增殖、存活及迁移，此类药物在非小细胞肺癌中应用最为广泛，根据患者组织中EGFR基因突变检查结果，可以将患者分为EGFR阳性和EGFR阴性[19-20]，EGFR阳性患者对EGFR-TKI药物的反应率高达70%，超过常规化疗的疗效[21]。与化疗治疗一样，靶向治疗同样存在耐药性，研究发现T790M突变是导致患者对EGFR-TKI药物耐药的常见原因，T790M突变后EGFR空间构象改变，增强EGFR对三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的亲和力，而减弱EGFR-TKI药物对EGFR酪氨酸激酶区的结合能力，导致患者对EGFR-TKI药物产生抵抗。基于此，药物研发人员已开发出第三代EGFR-TKI药物[22]，用于治疗EGFR活性突变与T790M突变的非小细胞肺癌患者。近年来经各国药物监管部门审评上市的抗肿瘤靶向药物越来越多，与靶向药物相关的伴随诊断也越来越普及，如赫赛汀与人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)基因扩增[23]，伊马替尼与c-kit基因突变[24]，艾乐替尼与间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排[25]，拉罗替尼与神经营养酪氨酸激酶(neurotrophic tyrosine kinase,NTRK)基因融合[26]等，根据伴随诊断的分子检测结果指导肿瘤靶向药物治疗可以更好地帮助患者选择合适的药物。

1.3预测药物安全性和预防药物毒副作用 ADR是合格药品在正常用法用量下用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的与用药目的无关或意外的有害的反应。ADR不包括药物过量、药物滥用、不遵医嘱、错误用药。ADR不仅是导致上市药物撤市的原因，也是全球性的公共卫生问题，在中国每年药品不良反应事件报告逐年递增，增加了国家的医疗负担和经济负担，因此控制药物的安全性至关重要。最初ADR包括两种基本类型[27]：A型和B型。A型反应是可预测的，通常具有剂量依赖性，是基于对药物已知的主要和(或)次要药理作用的增强反应，比如华法林治疗的出血事件，华法林为抗凝药物，治疗窗比较窄，使用华法林治疗的剂量小时达不到预期的抗凝效果，剂量大则增加出血风险，不同的个体之间存在较大的差异。研究发现CYP2C9基因多态性与患者对华法林的敏感性有关，如CYP2C9酶活性下降会导致华法林在体内的清除减慢，出现严重不良事件的风险高于野生型，达到稳定剂量的时间更长，剂量较野生型患者低。B型反应是不可预测的异常反应，以标准的治疗剂量给药时，产生不是药物已知的药理作用所预期的反应，比如过敏反应或药物引起的皮疹，通常与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)参与机体特异性免疫有关。部分药物或药物代谢物能够与机体内源的HLA多肽共价结合生成新抗原，经过HLA呈递被T细胞识别，继而激活免疫反应，出现药物诱导的特异质皮肤不良反应。研究发现HLA基因多态性产生免疫反应的个体差异，将导致部分个体ADR的发生[28]。HLA基因位于6号染色体，根据编码基因的位置不同可分为3类：Ⅰ类HLA分子在所有的有核细胞内表达，可以激活CD8+细胞毒性T细胞，经典Ⅰ类分子包括HLA-A、HLA-B和HLA-C三种；Ⅱ类HLA分子仅在抗原递呈细胞中表达，可以激活CD4+辅助T细胞，经典Ⅱ类分子包括HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR三种；Ⅲ类HLA分子包括补体基因C2和C4等。HLA基因具有高度基因多态性，常见的药物诱导皮肤不良反应的HLA基因多态性有HLA-B*15:02和卡马西平引起的斑丘疹(maculopapular exanthem,MPE)和史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)/中毒性表皮坏死溶解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)[29-30]、HLA-B*58:01和别嘌呤醇引起的MPE和SJS[31-32]、HLA-B*57:01和阿巴卡韦引起的药物超敏反应综合征[33-34]。现代医学研究发现，人类的遗传多态性是导致药物反应性个体差异及特殊人群ADR的重要原因，与非遗传因素(如性别、年龄、吸烟、饮酒、并发疾病等)协同对机体药物反应产生影响，随着对ADR认识的增加，其中一些B型反应将变得可预测。目前药物基因组学研究已揭示一系列与ADR相关的生物标志物(见表3)，这将有利于个体化用药指导体系的建立，为提高药物治疗的安全性、缓解医患矛盾、节省医疗资源等奠定基础，在临床治疗、新药开发等多个层面产生巨大影响。

表3 基因多态性与药物不良反应

2 药物基因组学在新药研发中的作用

医药企业致力于开发安全有效的药物，只有极少数化合物能够通过药物开发的流程，成功获得监管批准进入市场。新药开发所需的时间、成本和风险给制药行业带来了重大挑战。一项分析表明，一种产品从开始临床试验到获得监管机构批准所需的平均时间为7.6年[33]。然而，进入临床试验的分子或化合物最终进入市场的可能性仍然很低，在不同的治疗领域平均为16%。开发时间长、成功率低导致药物开发成本高[34]，再加上研发过度依赖数量而不是质量，导致制药行业的研发生产力下降。为了应对这些挑战，制药行业和监管机构都在努力向精准医学模式过渡。阿斯利康制药公司是使用精准医学模式改善研发成功率的典型[35]，从2005年到2010年，阿斯利康制药公司的研发表现远低于行业平均水平。2011年，该公司通过实施“5Rs”的决策流程，重点关注正确的目标、正确的组织、正确的安全性、正确的患者和正确的商业潜力，包括更加重视药物基因组学研究。2016年，阿斯利康制药公司候选药物的成功率从4%提高到16%，充分表明精准医疗方法可以提高行业绩效。绝大多数人对于药物基因组学应用范围的认识局限在上市后监测，事实上，药物基因组学在制药行业的新药研发中扮演着重要角色(见图1)，参与新药发现、新药开发以至上市后监测的全过程，包括药物靶点的发现与鉴定、先导化合物的筛选与优化、临床前动物毒理学研究、药代动力学和药效动力学分析、安全性评估等环节，可以加速新药的发现，增加新药的通过率，减少参试人员数量，以及重新评估未通过药审的新药，大大节约时间和费用。

图1 药物基因组学与药物发现和开发图

2.1新药发现 传统制药行业中，药物发现的来源或途径包括偶然发现(生活中偶然发现、科学研究中偶然发现、医疗实践中老药新用)及自主探索，自主探索是在认识疾病的基础上，进行药物设计、老药改造、药物筛选等，这些发现新药的方式，偏向于“试错法”和临床前模型试验，不能准确预测在人体的安全性与疗效，使得大量候选化合物被淘汰[36]，即使是已上市的药物，临床有效率也不及预期[5]。传统的药物-靶点-疾病的药物发现过程在多基因复杂疾病方面应用不太成功，药物的疗效和安全性取决于每个人的遗传背景和环境背景，药物设计者如果缺乏病理生理学、药理学、遗传学、药物基因组学等基础知识，不认识基因、分子和环境之间复杂作用的全貌，其药物研发创新能力将会大打折扣。新的药物开发模型可以从确定治疗靶点开始，研究疾病产生的遗传学机制，查找可能的药物作用靶点，在开发过程中尽早收集靶点验证(临床机制证据)，通过高通量筛选或其他筛选技术方法获得先导化合物，先导化合物在成为临床前候选药物前，还需要经过一系列的优化阶段，使其在物理化学、生物化学、药代动力学、体外毒性及其他方面的性质满足标准。在临床前研究中根据编码药物靶点的基因多态性预测药物疗效和不良反应，确定先导化合物的转运体和代谢酶多态性，选择变异最小的最佳候选先导化合物，或者在此阶段就聚焦特定基因分型以指导后续开展临床试验。临床实践中比较经典的说明药物基因组学与药物发现之间关系的案例是“前蛋白转化酶枯草溶菌素9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)与高胆固醇患者”。2003年，在两个患有家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)的法国家庭中发现PCSK9突变，FH是一种以低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)严重升高和心血管风险增加为特征的疾病。PCSK9是编码参与胆固醇合成蛋白酶的基因，体外研究发现PCSK9在调节低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor,LDLR)转运中起着关键作用。大型队列研究进一步确定PCSK9基因多态性与低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和人类心血管风险之间的关联[37]。LDL-C与肝脏LDLR结合，LDLR将脂质内化，从而将LDL-C从循环中清除。野生型PCSK9蛋白与LDLR相互作用，以LDLR和LDL-C为降解靶点。部分PCSK9变体则产生一种不结合LDLR的蛋白质，它允许LDL-R返回细胞膜并进一步降低血清胆固醇。与携带野生型PCSK9基因的受试者相比，携带PCSK9变体的受试者冠心病发病率有所降低。在广泛人群中发现PCSK9序列变异与LDL-C降低和心脏病减少有关，促进PCSK9蛋白酶抑制剂的发现和开发。PCSK9蛋白酶抑制剂能结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与LDLR的结合，从而阻止PCSK9介导的LDL-R降解。PCSK9蛋白酶抑制剂药物目前已被多国药监部分批准上市，适应证为高胆固醇血症和混合血脂异常[38]。在罕见病的药物研发中也有药物基因组学的舞台，例如囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)与囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)，CF是一种由CFTR基因变异引起的遗传性疾病，是高加索人种最常见的遗传疾病之一。CFTR调节体内氯离子和水的转运，氯化物和水转运的中断使得肺和消化道中形成黏稠的黏液，导致严重的呼吸和消化问题。依伐卡托通过靶向CFTRG551D变异体干扰调节氯离子流动的闸门，导致其功能丧失[39]，经5年前瞻性试验表明其对G551D变异儿童和成人的疾病有改善作用[40]。

2.2新药开发 随着制药行业对精准医学认识的不断加深，药物基因组学被应用于药物开发过程的各个阶段。药物基因组学介入后，基因型指导的给药方法可以提高整个研发过程成功的概率。临床前动物毒理学研究，主要是对药物的安全性进行评价。传统的研究方法通过体格检查、血清生化检查、血液尿液分析、体重、动物行为学观察、给药后的病理切片等观察化合物的毒性，研究很少能提供化合物毒性背后的分子生物学机制等信息。使用经过验证的预测安全性的生物标志物则可以增强对毒性机制的理解，如由关键路径研究所(Critical Path Institute,C-Path)发起的预测安全测试联盟(Predictive Safety Testing Consortium,PSTC)[41]、聚焦在肝脏和肾脏毒性的InnoMed PredTox[39]等发现的生物标志物，均有助于选择更有可能在人类中耐受的候选化合物，潜在地减少临床前评估所需的成本和时间，并最终减少后期失败。将药物基因组学纳入临床试验设计可以减少样本量和试验持续时间，并有助于增加治疗成功的可能性(见表4)。在新药临床试验中，Ⅰ期临床实验用于描述研究药物的药代动力学特征(即ADME)及评价人体对该药的耐受程度，了解外在因素(即药物-食物和药物-药物相互作用)和内在因素(即人口统计学、器官功能)如何影响药物的药代动力学，基因型是重要的内在因素之一。在早期药代动力学研究中进行基因型和表型测定以建立基因型-表型关系，将有助于评估特定多态性对药物药代动力学的影响，并为异常值或受试者之间的反应差异提供解释。ADME相关基因多态性对酶或转运蛋白功能和药代动力学的影响可能是巨大的，其影响大到足以保证在药物标签中包含基于基因型的给药指南，比如CYP2C19和氯吡格雷等。不同于Ⅰ期试验对药物的人体安全性的初步评价和Ⅱ期试验在小范围内对目标适应证患者进行疗效和安全性的评价，Ⅲ期试验是治疗作用的确证阶段，将试验药物用于更大范围的患者志愿者身上，其样本量远大于前两期试验，需要证明所研发的新药在人数增大的情况下仍然有效。由于样本量变大，干扰因素增多，因此Ⅲ期临床成功率低。在临床前试验和Ⅰ期试验中可通过药物基因组学研究，确定药物代谢酶、转运体、靶点、疗效等基因的多态性，将基因型分组运用到Ⅱ、Ⅲ期试验中，经过基因筛选的受试者可以增强临床试验的统计学意义，用更少的病例数即可达到。对于受试者而言，药物疗效有所提高，不良反应风险降低；对于制药企业来说，药物研发的时间成本和资金成本大大降低。第一个肿瘤分子靶向疗法药物曲妥珠单抗，是一种靶向表达HER2/neu基因肿瘤细胞的单克隆抗体。Ⅲ期临床试验仅入选469例HER2表达为阳性的受试者亚群即获得美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市，获批时间为6个月[42]。如果未将临床试验样本进行基因检测筛选，入组受试者人数将大幅度提高，时间成本与经济成本都随之增加。此外，药物基因组学对肿瘤靶向药物的新药临床试验设计思路进行创新[43]，包括篮子试验和雨伞试验。篮子试验是对同一分子事件进行管理，对同一驱动基因的不同肿瘤使用同一种药物治疗，本质是一种药物对应多种肿瘤，比如BRAF突变药物纳入到黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌等的治疗中。雨伞试验则是将具有不同驱动基因的同一肿瘤拢聚，在同一时间里进行不同分子事件检测，并根据不同靶基因突变选择不同的靶向药物。肿瘤中突变分子的种类多，但每类分子突变的频率不高，雨伞实验则可以把“少见”突变事件集中变为“常见”事件，对患者获得精准治疗、加速少见疾病的临床试验都具有重要的意义。

表4 药物基因组学在药物临床试验中的作用

新药获准上市后，仍然需要进行进一步的药物基因组学研究，在广泛使用条件下，考察药物的疗效和不良反应。当药物遇到未能成功上市或者上市后因不良反应等问题撤市时，可以利用药物基因组学重新评价药物。对于因疗效不佳未能成功上市的药物，利用遗传学特点筛选受试者，选择对药物敏感的特定基因型受试者。对于上市后因不良反应等问题撤市的药物，鉴别对该药物敏感的患者群体，重新确定药物的受试范围和使用人群范围，可能使其再次上市得到应用。

3 展望

过去的几十年中，研究者们在识别药物体内处置和靶向途径的基因变异方面取得了重大成就，推动药物基因组学在精准医学和新药研发领域的快速发展。目前基础医学研究能够拓展转化到临床应用的成果较少，而且基于药物基因组学的成果在真实世界中的应用也存在很多的挑战，来自商业、经济、教育、法律和社会各个方面。随着技术发展的日新月异，相信以国家的政策为导向，在制药业、科研系统、卫生系统的通力合作下，药物基因组学的研究日益完善，将药物基因组学完全纳入到临床实践和药物研发中指日可待。