血清Lp-PLA2 GGT与冠心病及冠状动脉病变严重程度的相关性分析

贾梦奇， 贵双俊， 刘士超， 郭 平， 简立国

冠状动脉粥样硬化性心脏病，即冠心病(coronary heart disease，CHD)，是临床中常见的心血管疾病之一，主要表现为冠状动脉血管粥样斑块形成、管腔狭窄，引发心肌细胞缺氧坏死。近年来，CHD的发病率逐年上升，据统计，我国CHD发病率约为50/105，预计至2030年，全球CHD死亡患者将超过2 000万人。因此，早诊、早治对CHD的防治及预后十分重要[1]。脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是源于炎性细胞的磷脂酶类，其可水解血小板活化因子产生大量炎性介质，进而促进血管炎症反应，破坏内皮细胞功能[2]。γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)是肝脏、胆道疾病诊疗的重要辅助指标，近年来，研究[3]发现GGT可介导氧化反应，参与动脉斑块及血栓的形成，与心脑血管疾病的发生、进展具有关联性。氧化应激和炎症因素贯穿CHD全程[4]，Lp-PLA2和GGT作为介导炎症和氧化应激的重要因素可能也参与了CHD的发生、发展，但其相关机制仍未完全明确。鉴此，本研究旨在分析血清Lp-PLA2、GGT与CHD及冠状动脉病变严重程度的相关性，以期为疾病的早期评估提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018-06～2019-06于郑州大学第二附属医院心内科首次就诊的170例疑似CHD患者的临床资料，根据冠状动脉造影检查结果分为CHD组(103例)和非CHD组(67例)。纳入标准：(1)符合中华医学会心血管病学分会制定的《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[5]中关于CHD的相关诊断标准(典型的临床症状及实验室检查，冠状动脉造影提示左主干、左前降支、回旋支、右冠或主要分支管腔直径狭窄率超过50%)；(2)临床检查资料完整。排除标准：(1)限制性、肥厚性及扩张性心肌病；(2)病毒性及风湿性心肌炎、主动脉夹层、心脏瓣膜病；(3)冠状动脉支架植入手术或旁路移植手术史；(4)严重的心、肺、肝、肾等重要器官功能障碍；(5)恶性肿瘤；(6)急性脑卒中。

1.2方法

1.2.1 临床资料收集 通过医院病历系统采集研究对象的临床资料：(1)一般临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、体质量指数(Body Mass Index,BMI)、高血压病史、糖尿病病史、CHD家族史、脑血管疾病史等。(2)左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，应用飞利浦iE33超声诊断仪(飞利浦公司，荷兰)进行检测。(3)生化指标，包括Lp-PLA2、GGT、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、血浆尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)。其中，Lp-PLA2通过酶联免疫吸附法进行检测，试剂盒购自美国Novus Biologicals公司；其余指标通过AU-5800全自动生化检测仪(贝克库尔曼特公司，美国)进行检测,生化指标检测样本均为血清。

1.2.2 冠状动脉病变评估与分组 根据冠状动脉造影显示的冠状动脉病变支数将CHD患者分为单支病变组(29例)、双支病变组(44例)和三支病变组(30例)。使用Gensin积分系统对病变血管进行定量评分：狭窄程度1%～25%记为1分，26%～50%记为2分，51%～75%记为4分，76%～90%为记8分，91%～99%记为16分，完全闭塞记为32分。病变血管权重：左主干为5；左前降支近段为2.5，中段为1.5；对角支D1为1，D2为0.5；左回旋支近段为2.5，远段及后降支均为1，后侧支为0.5；右冠状动脉近、中、远和后降支均为1。各病变血管积分为评分与权重之乘积，总积分为各病变血管积分之和，积分越高提示冠状动脉病变越严重。根据Gensin积分对冠状动脉病变严重程度进行分级：轻度组(<30分，24例)、中度组(30～90分，47例)和重度组(>90分，32例)。

2 结果

2.1CHD组与非CHD组的临床资料比较 CHD组Lp-PLA2、GGT、TG、LDL、Gensin积分水平以及合并高血压、糖尿病人数比例显著高于非CHD组(P<0.05)，而HDL水平显著低于非CHD组(P<0.05)。两组在年龄、性别、吸烟史、饮酒史、脑血管疾病史、CHD家族史、BMI、TC、FBG、BUN、LVEF等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 CHD组与非CHD组的临床资料比较

2.2冠状动脉病变支数与血清Lp-PLA2和GGT关联性分析结果 单因素方差分析结果显示，三支病变组、双支病变组、单支病变组和非CHD组的血清Lp-PLA2和GGT水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。Spearman相关分析结果显示，CHD患者血清Lp-PLA2、GGT水平与冠状动脉病变支数呈正相关(rs=0.681，P=0.000；rs=0.603，P=0.000)。

表2 冠状动脉病变支数与血清Lp-PLA2和GGT关联性分析结果

2.3冠状动脉病变程度与血清Lp-PLA2和GGT关联性分析结果 单因素方差分析结果显示，重度组、中度组、轻度组和非CHD组的血清Lp-PLA2和GGT水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。Pearson相关分析结果显示，CHD患者血清Lp-PLA2、GGT水平与Gensin积分呈正相关(r=0.799，P=0.000；r=0.621，P=0.000)。

表3 冠状动脉病变程度与血清Lp-PLA2和GGT关联性分析结果

2.4CHD发生的影响因素分析结果 以CHD发生情况作为因变量(是=1，否=0)，以表1中有统计学意义的指标作为自变量(因Gensin积分是评估冠状动脉病变程度之指标，故未入选)，进行多因素logistic分析(进入法)，结果显示，较高水平的Lp-PLA2、GGT和LDL，以及合并高血压是促进CHD发生的危险因素(P<0.05)；而较高水平的HDL是抑制CHD发生的保护因素(P<0.05)。见表4。

表4 多因素logistic分析结果

3 讨论

3.1CHD是全球非传染性疾病致死的主要原因之一，其引发不良心血管事件所致的死亡率居高不下。近10年，我国CHD死亡率由16%提升至24%，严重威胁人民的生命健康[6]。CHD的发生受环境、遗传等多种因素影响，本研究结果显示，CHD组TG、LDL以及合并高血压、糖尿病人数比例显著高于非CHD组，而HDL水平显著低于非CHD组；进一步多因素logistic分析结果显示，合并高血压以及高水平LDL、低水平HDL是促进CHD发生的危险因素，提示CHD的发生与高血压、血脂异常有关，这与既往的研究[7]相符。高血压患者血压波动较大，其造成的血管内皮损伤是冠状动脉硬化的基础，而血脂异常为冠状动脉粥样斑块的形成提供了原材料，临床治疗中应积极控制血压、血脂水平，以降低CHD的发病风险。CHD的发生及病情的准确评估是临床工作重心，现阶段常用的手段包括冠状动脉造影、冠状动脉血管成像等，但冠状动脉造影属有创检查、费用昂贵且需住院，而冠状动脉血管成像无法判断冠状动脉血流级痉挛情况。近年来，鉴于CHD的发生与炎症反应及氧化应激密切相关，利用分子生物学指标评估心血管疾病已成为目前的研究热点[8]。

3.2Lp-PLA2是由机体肥大、T淋巴细胞及巨噬细胞等合成分泌的一种钙离子非依赖性酶，属于磷脂酶家族成员，其常与脂蛋白颗粒结合，分泌炎性介质进而促进动脉粥样硬化斑块的形成，是近年来常用的心血管特异性炎症标志物[9]。Garg等[10]证实Lp-PLA2水平的升高与LDL水平呈正相关，提示Lp-PLA2与LDL可能协同促进动脉粥样硬化的发生。冯高洁等[11]的研究显示CHD患者血清Lp-PLA2水平明显升高，且与冠状动脉病变程度呈正相关。Lp-PLA2的致病机制主要与LDL有关，其以Lp-PLA2-脂蛋白颗粒复合物的形式存在，其中1/3与HDL、极低密度脂蛋白结合，2/3与LDL结合[12]。Lp-PLA2可将氧化型LDL分解为溶血卵磷脂和氧化脂肪酸，二者均为促炎介质，可刺激黏附因子和炎性因子的释放，并促进单核细胞聚集于血管内膜下并转变成巨噬细胞，进而加速动脉粥样斑块的形成[13]。此外，溶血卵磷脂和氧化脂肪酸还可引发血管内皮细胞损伤，并诱导内皮细胞合成和分泌细胞黏附因子、表皮生长因子及血小板源性生长因子等，最终导致血管炎症反应的发生[14]。

3.3GGT是谷胱甘肽分解代谢的关键酶，而谷胱甘肽是机体主要的抗氧化因素，GGT水平升高可反映氧自由基对细胞的损害程度[15]。近年来，大量流行病学研究[16,17]显示，GGT与心肌梗死、脑卒中及心源性死亡的发生密切相关，且此相关性独立于高血压、血脂异常等传统的心血管危险因素。袁雨培等[18]的研究显示，GGT升高的CHD患者，其Gensin积分、LDL水平上升，且GGT与Gensin积分、LDL水平呈正相关，提示GGT与患者脂质代谢异常及疾病进展具有较好的量化关系。李俊丽和韩清华[19]发现早发(年龄较小)CHD患者血清GGT水平明显高于晚发(年龄较大)CHD患者，且GGT是早发CHD的危险因素，提示GGT对CHD的促进作用可能早于传统危险因素。这些研究都说明GGT可能是评估CHD病情的可靠指标。目前，GGT具体的致病机制尚未完全清楚，可能为：(1)GGT水解谷胱甘肽，弱化了机体内抗氧化应激防御系统，进而加速LDL的氧化，促进冠状动脉粥样斑块的形成，同时氧化应激加重，心肌细胞膜及线粒体被破坏，心肌能量代谢障碍，不利于受损冠状动脉的修复[20]；(2)GGT介导的氧化应激反应，产生大量超氧阴离子过氧化氢，使LDL氧化、增殖及凋亡失衡，巨噬细胞吞噬大量氧化LDL后释放炎性因子，激活免疫系统，促进基质金属蛋白酶的表达，进而引起冠状动脉损伤、斑块形成[21]。

3.4本研究结果显示CHD患者血清Lp-PLA2、GGT显著升高，且二者与冠状动脉病变支数及Gensin积分呈正相关，提示Lp-PLA2、GGT可用于评估患者的病情进展，这既是对以往研究的证实，同时也进一步诠释了二者与患者病情的量化关系。此外，本研究还显示Lp-PLA2、GGT均是促进CHD发生的独立危险因素，这也进一步证实了Lp-PLA2、GGT在CHD发生中发挥重要作用，二者可作为传统心血管疾病危险因素的补充，检测该指标有利于提高疾病早期评估的准确性。

综上所述，血清Lp-PLA2、GGT是CHD发生的危险因素，且二者可较好地反映冠状动脉病变严重程度，可作为评估CHD发生、进展的有效指标。