基于循证医学证据的《儿科输血指南》构建流程——以新生儿溶血病换血治疗的最佳换血量为例

黄雪原，黄 蓉，董 航，刘海艇，陆 路，周雄辉，姜贞贞，陈佳睿，桂 嵘

儿童处在生长发育的不同阶段，其血容量、血液组成成分水平、免疫系统成熟度以及机体对低血容量和缺氧的生理反应等方面与成人均存在很大差异，其对输血要求高，容易发生输血不良反应。因此，儿科疾病的输血实践不仅不同于成人患者，而且更加错综复杂。2022年国家卫生健康委员会发布的卫生行业标准《儿科输血指南》(WS/T 795-2022)为儿科患者输血提供了指导与参考。《儿科输血指南》基于循证医学证据，严格制定推荐意见。本文就《儿科输血指南》的循证指南制定流程，并以新生儿溶血病换血量的推荐为例，简述在循证医学模式的指导下，通过系统的流程、科学的方法获得循证医学证据，并根据证据本身及其应用环境做出推荐，以运用循证思维解决临床问题。

1 循证指南

循证医学(evidence-based medicine)认为，任何医疗决策都应基于客观的临床科学依据。基于循证的原则和方法制订临床实践指南是当前的趋势，旨在帮助临床医师以当前最佳证据为依据，结合临床实践情况做出最佳医疗决策。循证指南将循证医学的原则应用于指南制定的过程，有利于减少在指南制定过程中的主观性和偏倚，为临床医师提供更多的信息，以便在临床实践中更好地参考证据力度，权衡利弊。循证医学强调客观证据的作用及与临床实践的结合，因此在循证指南的制定过程中，涉及证据的应用和推荐的内容需相关领域专家结合临床应用的实际情况做出判断。《儿科输血指南》制定小组成员尽最大可能追寻当前最佳证据，并对证据进行方法学质量评价、评级，在专家共同讨论后基于证据做出最终推荐。

2 临床问题的PICO转化

PICO模式是循证医学构建临床问题的一种经典模式，1995年由Richardson等提出，将临床问题解构为4个关键部分以便检索，即人群/研究对象P(Population/Participants)、干预/暴露I(Intervention/Exposure)、对照C(Comparator/Control)、结局O(Outcome)。因此，为了全面检索新生儿溶血病换血治疗的最佳换血量的相关证据，初步查阅相关文献后，提出了循证医学问题“比较新生儿溶血病换血治疗采用双倍/单倍/其他血容量换血的疗效和生存率”。并将该问题进行PICO转换。P：新生儿溶血病患儿；I：采用双倍换血量进行换血治疗；C：采用其他换血策略进行换血治疗；O：生存率及胆红素下降程度。见图1。

图1 PICO的问题转换图

3 全面的证据检索

基于上述构建的新生儿溶血病换血量PICO问题，全面检索相关文献。其中运用到了Dicenso等提出的循证6S金字塔，每个“S”代表一种资源类型，分为6大类，即决策支持系统(System)、循证知识库(Summaries)、系统评价摘要(Synopses of syntheses)、系统评价和Meta分析(Syntheses)、原始研究摘要(Synopses of studies)、原始研究(Studies)，从上到下获取难度增加。6S金字塔被广泛用于临床决策的制定中，从高层向下检索便于快速高效地发现高质量证据。检索方案：(1)检索原则：基于6S金字塔从上到下检索(见图2)。(2)纳入标准：①研究对象包括新生儿溶血病患儿；②实施换血治疗；③论著、综述、指南、专家共识。(3)排除标准：①非核心中文期刊；②未提供换血量相关数据的文献；③未发表公开结果的临床研究方案；④非中文或英文文献。(4)检索策略：中文检索词汇有新生儿溶血病、早产儿、极低出生体重儿、低出生体重儿、足月儿、黄疸、核黄疸、高胆红素血症、胆红素脑病、换血量；英文检索词汇有hemolytic disease of newborn、in term newborn infants、preterm newborn infants、low birthweight infants、very low birthweight infants、extremly low birthweight infants、jaundice、hyperbilirubinemia、bilirubin encephalopathy、kernicterus、exchange transfusion volume。(5)检索数据库：通过计算机及手工检索相结合的方式对UpToDate、Best Practice、国际指南协作网(Guidelines International Network,GIN)、苏格兰校际指南网络(Scottish Intercollegiate Guidelines Network,SIGN)、美国国立临床诊疗指南数据库(National Guideline Clearinghouse,NGC)、国家科技图书文献中心(National Science and Technology Library,NSTL)、JBI循证资源数据库、考克兰图书馆(Cochrane Library)、PubMed、荷兰医学文摘数据库(Excerpta Medica Database,EMBASE)、生物医药文献数据库(MEDLARS ONLINE,MEDLINE)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine disc,CBMdisc)、中国知网学术文献总库(China National Knowledge Internet,CNKI)、万方数据库(Wanfang Database)进行检索。检索截止时间为2021年12月31日；并借阅查询中南大学图书馆馆藏专著，查询截止时间为2021年12月31日。

注：括号内为本文例举问题检索到的对应数据库证据数量

4 证据类型及其优缺点

6S金字塔便于临床医师快速检索出所需的证据，总体而言，从上至下覆盖面越来越广，工作量越来越大。各层资源均有其特点，其中决策支持系统指计算机辅助下的循证知识库，整合并简明总结临床问题相关的证据，实时更新，并将患者的信息链接到系统，通过计算机算法，为临床医师生成个体化的评估或推荐。决策支持系统高度整合及主动推送便于临床医师便捷运用高质量证据，但目前较少且不完整，主要有UpToDate、Provation MD等。循证知识库整合了临床问题相关的循证信息并提供定期更新，其快捷易用，但是覆盖面小，主题窄且存在潜在的利益冲突，包含多个文库如GIN、SIGN、NGC等。系统评价摘要是对系统评价原始研究证据的简要总结，其较易用但分布零散不够系统，且更新机制不佳，包括ACP Journal Club、EBM等系列期刊。系统评价是通过收集、评价和合并原始研究结果，得出综合结论的一种研究方法，而Meta分析是指运用定量分析的方法汇总多个研究结果的一种系统评价。传统的综述在汇总多个研究结论时并没有对文献进行评价，且忽视了样本量不同的文献对结论的影响，视为等权重。而系统评价实现了对文献的评价及偏倚风险的评估，Meta分析则进一步通过统计学方法对研究结果合并汇总，达到统计学上增大样本量提高检验效能的目的。许多数据库中均包含此类资源，如Cochrane Library、PubMed等。原始研究摘要通常指普通综述、专家述评等，其提供了简便获取证据的方式，但缺乏对证据的评价，难以辨明证据的优劣。常用数据库均包含此类资源，如PubMed、CNKI、万方等。原始研究包括随机对照试验(randomised controlled trial,RCT)、队列研究、病例对照研究、横断面调查等。虽然RCT作为混杂因素小的高质量证据被视为循证关键依据，但其限制条件过多，研究对象和对照选择很严格，往往外推性不强。而回顾性研究虽然有许多混杂因素，但却反映了最真实的临床状况。故仅采纳RCT而忽视回顾性研究的循证指南也是片面的。基于不同证据资源均有其优缺点，为解决《儿科输血指南》提出的新生儿溶血病PICO问题，全面检索6S金字塔上各个资源库的各类文献，为后续提出循证建议提供尽可能完整的证据。具体文献检索筛选流程见图3。

图3 文献筛选流程及结果图

5 证据方法学质量评价

在综合所有证据之前，应对其进行方法学质量评价，以判断该证据在方法学上的质量与结果的可信度。循证医学发展至今，针对不同的临床研究类型JBI、Cochrane、牛津循证医学中心(Oxford Centre for Evidence-based Medicine,OCEBM)等多个学术组织开发了各种方法学质量评价工具。常用的方法学质量评价工具见表1。此类证据方法学质量评价工具不仅广泛运用于系统评价的撰写，也是制定高质量循证指南的关键步骤。针对新生儿溶血病换血问题纳入的9篇文献，评价小组追溯其原始文献，发现意大利新生儿学会发布的《新生儿输血治疗建议》基于1篇系统评价做出推荐，3篇指南或综述引用1项RCT研究结果作为证据。通过Cochrane、AMSTAR2及NOS等方法学质量评价工具对原始研究进行评价，结果显示几项原始研究方法学质量均较满意，因此在偏倚风险方面不作升降级处理。

表1 常用的原始研究及二次研究方法学评价工具

研究类型评价工具原始研究 RCTRoB(随机试验偏倚风险评价工具)RoB2Cochrane 非随机试验研究ROBINS(非随机干预性试验偏倚风险评估工具)-IMINORS(非随机对照实验方法学评价指标):特别适用于外科非随机对照干预性研究 诊断试验QUADAS(诊断准确性研究的质量评价工具)-1QUADAS-2CochraneDTA工作标准 观察性研究ROBINS-INOS(纽卡斯尔-渥太华量表):可用于队列研究和病例对照研究美国卫生保健政策研究所(AHRQ)横断面研究评价标准 动物实验SYRCLE(动物实验偏倚风险评价工具) 经济学研究Drummond标准QHES(卫生经济学研究质量)评价系统二次研究 系统评价/Meta分析AMSTAR(系统评价质量评价工具)AMSTAR2ROBIS(系统评价偏倚风险评估) 系统评价再评价AMSTARAMSTAR2ROBIS 临床实践指南AGREE(指南研究与评价工具)AGREEⅡ

6 证据提取及小结

检索到的符合纳入标准的文献相关推荐意见概况见表2，绝大部分纳入文献或资源推荐采用双倍血容量进行换血治疗，但文献报道的婴儿循环血容量数值不尽相同，“6S金字塔”最上层资源的UpToDate认为婴儿的循环血容量约为80～90 ml/kg，即换血治疗采用的是160～180 ml/kg组合血液(由浓缩红细胞和新鲜冰冻血浆组合)进行治疗。意大利输血医学和免疫血液学学会及意大利新生儿学会工作组认为早产儿和新生儿循环血容量有所区别，换血量也应有所区别，足月新生儿换血量为160 ml/kg，早产儿换血量为200 ml/kg。部分文献认为新生儿的循环血容量为85～125 ml/kg，具体每篇文献推荐的换血量数值略有差异(150～200 ml/kg)。也有一篇综述认为应该按照公式计算换血量：换血量=血量×(观察到的Hct-期望的Hct)÷观察到的Hct。

表2 新生儿溶血病换血治疗相关推荐意见概况

序 号题目文献来源相关推荐内容发表时间文献类型1Unconjugatedhyperbilirubinemiainthenewborn:interventions[36]UpToDate婴儿的循环血容量为80～90ml/kg。采用适当的组合血液(由浓缩红细胞和新鲜冰冻血浆组合)进行双倍容量换血疗法(160～180ml/kg),大约可以替换85%的婴儿循环红细胞2021决策支持系统2Rhalloimmunisation:currentup-datesinantenatalandpostnatalmanagement[37]IndianJPediatr在符合标准时,实行双倍血容量换血2020原始研究摘要(综述)3Guidelinesontransfusionforfetuses,neonatesandolderchildren[34]BrJHaematol如果需要换血,换血量宜为2个血容量(1C)2016原始研究摘要(指南)4Recommendationsfortransfusiontherapyinneonatology[32]BloodTransfus足月新生儿换血量为160ml/kg,早产儿换血量为200ml/kg(双倍血容量换血)2015原始研究摘要(综述)5新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识[38]中华儿科杂志换血量为新生儿血容量的2倍(150～160ml/kg)2014原始研究摘要(专家共识)6实用新生儿学(第4版)[40]人民卫生出版社专著换血量通常为新生儿血容量的2倍,新生儿血容量一般为80ml/kg,因此一般换血量约为150～180ml/kg2011原始研究摘要(专著)

续表2

序 号题目文献来源相关推荐内容发表时间文献类型7Singleversusdoublevolumeexchangetransfusioninjaundicednewborninfants[33]CochraneDatabaseSystRev基于当前证据,不推荐改变重症黄疸新生儿双倍血容量换血2006系统评价8Componenttherapy[41]IndianJPediatr新生儿的血容量为85～125ml/kg,换血量=血量×(观察到的Hct-期望的Hct)÷观察到的Hct2003原始研究摘要(综述)9全国新生儿黄疸与感染学术研讨会纪要(附新生儿黄疸干预推荐方案)[39]中华儿科杂志换血量和换血速度:换血总量按150～180ml/kg总量约400～600ml2001原始研究摘要(综述)

除上述符合纳入和排除标准的证据外，部分文献认为1倍或1.5倍换血量优于2倍或2.5倍换血量，但由于原始论著均为回顾性研究、样本量少、证据质量低、发表于非核心期刊等，不满足本文的纳入和排除标准，并不能作为支持该建议的高质量循证证据。

7 证据评级

2011年OCEBM推出的证据水平分级系统，以系统评价/Meta分析作为最高级别的证据，根据证据应用的领域(疾病或事件的发生率、诊断或检测的准确性、预后或自然病程、干预效果、常见危害、罕见危害以及疾病筛查)，分别制定不同的证据等级标准，并可根据证据质量升降级，被广泛用于国内外循证指南中。《儿科输血指南》提出的新生儿换血问题采用OCEBM(2011版)临床证据水平分级系统的干预效果板块进行证据评级(见表3)，所有证据均追溯其原始文献进行评级。

表3 OCEBM临床证据水平分级系统(2011版)

证据水平研究类型文献数量(篇)构成比(%)1级随机试验的系统评价或单病例随机对照试验2[32-33]22.222级随机试验或具有显著效果的观察性研究1[34]11.113级非随机性、对照性队列研究或随访研究4级病例系列分析,病例对照研究或历史对照研究5级基于机制的推理6[36-41]66.67合计9(中文3,英文6)100.00

注：证据质量可因研究质量偏倚、不精确性、间接性(研究问题与PICO问题不匹配)、不一致性或绝对效应量较小而降级，可以因效应量大或非常大而升级

8 推荐意见

对于新生儿溶血病换血治疗换血量的推荐意见，指南制定小组成员通过形成PICO关键问题。按照证据资源6S分类模型“由上至下”检索，结合纳入和排除标准最终得出9篇文献，对文献进行方法学质量评价后，再阅读全文提取证据及小结后发现均为同质性结论。按照OCEBM临床证据水平分级系统进行证据评级，有1～2级证据支持双倍血容量换血。《儿科输血指南》起草专家组基于上述证据小结，并结合临床实际情况讨论后认为对于需要接受换血治疗的新生儿溶血病患儿采用双倍血容量换血是目前的最佳临床实践。根据《卫生健康标准起草和审查管理规定》，《儿科输血指南》公开征求了25家相关工作管理机构、标准使用单位、行业协会、本专业学术团体(学会)、监督机构和有关专家的意见，随后国家卫生健康标准委员会血液标准专业委员会组织相关专家对送审稿进行初审、预审和会审。起草组分别对公开征求的反馈意见以及血液标准专业委员会提出的修改意见进行了仔细地讨论分析以及证据重新审查，采纳了部分意见，不予采纳意见进行了充分地理由说明。针对新生儿溶血病换血治疗换血量，征求意见过程及审查过程专家未提出修改意见，因此形成最终推荐意见：新生儿溶血病换血治疗换血量宜为患儿自身血容量的2倍(约为150～180 ml/kg)。

9 利用循证思维做出临床决策

以上对《儿科输血指南》中新生儿溶血病换血量问题循证流程的简要讨论，其表达的循证思维不仅适用于指南的制定，也适用于临床工作者对日常问题的决策。在面对一个临床问题时，首先应将其转换为PICO问题，其中P、I尤为关键，应明确该问题对应人群的主要特征，以及干预具体是什么。形成关键词，根据循证6S金字塔“由上至下”检索，检索到相关文献后进行证据评价。在充分理解证据的偏倚后，认为其适用于解决该临床问题即可运用。若未找到相关证据，即可制定全面的检索策略，进行证据评价、评级、结果提取解释及合并(系统评价或Meta分析)。若通过全面检索后仍未解决当前的临床问题，则需未来进一步开展相关临床研究。

尽管循证医学提供了基于高质量实证证据的临床实践模式，但也面临着一些隐患，如具有统计学意义的结果可能无实际临床意义；规范和新技术的发展，使得医疗服务“重管理”而“轻患者”；循证指南往往不适用于同时患有多种疾病的复杂患者等。故我们在运用循证医学思维或循证指南帮助解决临床问题时，应始终将患者放在首位，并充分考虑证据的优劣、是否适用于患者、是否利大于弊、是否有其他更优的选择、是否符合患者的利益和客观条件做出最终的临床决策。